Sulfotransferase (SULT) ji bo Lêkolîna DDI, Stability Metabolîk, û Astengkirina Enzîmê

Peyvên sereke: tiryak-têkiliya derman (DDI), sulfotransferase (SULT), astengkirina enzîmê, metabolîzma SULT, aramiya metabolîk, enzîma SULT1A1 mirovî, enzîma SULT1A3 mirovî, enzîma SULT1B1 mirovî, enzîma SULT1B1 mirov, SULT1C2 mirovî, SULT1C4 mirovî SULT1C4 enzîma SULT1C4 enzîma mirovî

1 IPHASE Hilberîne

2 Lêkolîna Enzîmatîk Di Pêşkeftina Dermanan de

Di pêşkeftina derman de, lêkolîna fenotîpên metabolîk û astengkirina enzîmê ya enzîmên metabolîk ên wekî CYP450, UGT, SULT, hwd. Lêkolîna fenotîpa metabolîk modelên in vitro yên ku bi teknolojiya LC-MS/MS re têne hev kirin bikar tîne da ku rêyên metabolê yên sereke, enzîmên metabolîk ên sereke, û pîvanên wan ên kînetîk (wek Km / Vmax) dermanan nas bike, û bandora polîmorfîzma genê li ser dermanê kesane binirxîne. Lêkolîna astengkirina enzîmê balê dikişîne ser bandorên mêtînger ên derman an pêkhateyên li ser enzîmên metabolîk (wek bertengkirina vegerî / neveger), pîvandina nirxên IC50 / Ki da ku pêşbîn bike.tiryak/têkiliya tiryakê (DDI)rîsk. Van lêkolînan bingehek zanistî ji bo xweşbînkirina sêwirana derman, nirxandina ewlehiyê (wek nasandina metabolîtên jehrîn), û rêberkirina dermanê rast peyda dikin. Pirsgirêka bingehîn di veguheztina in vitro de ji daneyên in vivo û hesasiya tespîtkirina metabolîtên kêm zêde ye. Di pêşerojê de, modelên pêşkeftî yên wekî organoids dikarin bêne bikar anîn da ku pêbaweriya lêkolînê bêtir zêde bikin.

3 Sulfotransferase (SULT)

Sulfotransferase (SULT)celebek transferazê ye ku veguheztina komên sulfate katalîze dike û beşdarî metabolîzma pêkhateyên endogenous (wek hormon û neurotransmitter) û pêkhateyên der-eger (wek derman û qirêjkerên hawîrdorê) dibe. Sulfotransferase bi giranî di sîtoplazma û amûra Golgi de cih digirin, di sulfasyona substratên molekulên piçûk (wek derman, hormon, neurotransmitter) û molekulên mezin (wek peptîd, proteîn, lîpîd, glycosaminoglycans) de cih digirin. Sulfotransferases hatine nas kirin ku xwedan cûrbecûr cûrbecûr in, nemaze di nav de SULT1, SULT2, û SULT4. Kêmasiya sulfotransferase dikare bibe sedema metabolîzma narkotîkê, penceşêrê, nexweşiyên endokrîn, û nexweşiyên neurolojîk.

4 Metabolîzma Sulfasyon/Sulfonasyon

Metabolîzma sulfonasyonê (ku wekî metabolîzma sulfasyonê jî tê zanîn) di avêtina in vivo ya dermanan de rolek girîng dilîze û ji bo pêşkeftina dermanên nû û karanîna dermanên klînîkî yên maqûl bingehek girîng e. Sulfotransferase ya mirovî (ku wekî sulfatase jî tê zanîn) di laş de xwedan cûrbecûr substrat e, bi taybetî di organên wekî kezeb, rûviya piçûk, gurçik û pişikê de têne belav kirin. SULTên mirovî yên hevpar tê de heneSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, ûSULT1C4 (tablo 1). Ji bo piraniya substratan, metabolîzma navbeynkar a sulfotransferase bi gelemperî taybetmendiyên astengkirina substratê ya tîpîk nîşan dide; Asta kêmbûna giraniya substratê bi gelemperî vegotina enzîmê çêdike.

Tablo 1 Dabeşkirin û fonksiyona supermalbata qismî SULT di laşê mirovan de

5 Serîlêdanên sereke yên SULT di Pêşkeftina Derman de

5.1 Nirxandina In Vitro ya DDI Li ser Metabolîzmê

Nirxandina in vitro ya DDI-ya navbeynkar a SULT bi gelemperî bi navgînên bijartî (wek quercetin, DCNP) an pergalên enzîma rekombînant di sîtoplazma kezeba mirovî an modelên hucreyê de ku binkûreyên SULT-ê yên taybetî diyar dikin têne kirin. Sêwirana ezmûnî bi gelemperî tê de hene:

Analîza fenotîpa metabolîk: Rêjeya hilberîna metabolîta sulfatkirî ji hêla LC-MS/MS ve bihejmêre û rêjeya astengkirinê (nirxa IC50/Ki) hesab bike.

Pêşbîniya rîska klînîkî: Heke înhîbîtor bi girîngî hilberîna metabolîtê kêm bike (rêjeya astengkirinê> 50%), ew pêşniyar dike ku ew dikare di paqijkirina dermanên ku bi metabolîzma SULT ve girêdayî ye de asteng bike, û erêkirina di vivo de bêtir hewce dike.

5.2 Lêkolîna Stability Metabolic SULT

Di pêşkeftina derman de, lêkolîna îstîqrara metabolê ya SULT bi navgîniya in vitro (sîtoplazma kezebê / APS) ve tê kirin ku bi analîza LC - MS / MS re tête kirin da ku rêjeya sulfasyona derman û hilberîna metabolîtê diyar bike, tevkariyên jêr-tîpa SULT-ê diyar bike, xetereyên paqijkirina metabolê binirxîne, û xweşbîniya strukturel rêber bike.

5.3 Lêkolîn Substrate Metabolîk

Rêbaza lêkolîna substratê (rêbaza nasîna rêça metabolîk) ya SULT dikare rasterast bi sêwirana enzîmên CYP vegere, ya ku pêşî astengkirina kîmyewî bikar tîne da ku binecureyên têkildar veşêre, û dûv re wan bi rekombînazên genê verast dike û tevkariya wan a têkildar hesab dike.

Prensîba bingehîn û riya teknîkî ya ceribandina astengkirina kîmyewî ya SULT ev e ku meriv binirxîne ka metabolîzma dayikê an hilberîna metabolîtê bi guheztina înhîbîtorên bijartî Quercetin û DCNP ya SULT di pergala sîtoplazma kezeba mirovî de tê asteng kirin.

5.4 Lêkolîna Enzyme Inhibition

SULT di metabolîzma gelek maddeyên endogenous û dermanan de beşdar e. Ger derman têne pêşve xistin ku çalakiya SULT asteng bikin, dibe ku dema parvekirina dermanan pirsgirêkên ewlehiyê yên potansiyel hebin. Prensîba bingehîn û riya teknîkî ya ceribandina astengkirina enzîma SULT ev e ku meriv pergalek enzîma paqij a SULT bikar bîne da ku tespît bike ka hilberîna metabolît p-nîtrofenol sulfate bi lê zêdekirina dermanên lêkolînê û substratên lêkolînê yên wekî p-nîtrofenol tê asteng kirin.

6 Encam

Sulfotransferase (SULT) di metabolîzma derman, danûstendinên derman - derman (DDI) û nirxandina ewlehiyê de rolek girîng dilîze. Metabolîzma sulfasyonê ya ku ji hêla wê ve hatî navberkirin bandorê li paqijkirina derman, çalakkirin, an jehrê dike (wek metabolîzma dermanên hormonê û qirêjkerên hawîrdorê), dema ku lêkolînên astengkirina enzîmê dikare xetera DDI-ya klînîkî pêşbîn bike. Bi tevhevkirina modelên in vitro (sîtoplazma kezebê, enzîmên rekombînant) bi teknolojiya LC-MS/MS re, tevkariyên metabolîk ên binecureyên SULT (wek SULT1A1, SULT2A1) dikare were zelal kirin, rêwerzkirina xweşbîniya strukturên derman û dermankirina kesane. Di pêşerojê de, modelên pêşkeftî yên wekî organoîdan dê nirxa wergerandinê ya lêkolîna SULT bêtir zêde bikin, pîvanên nirxandina rasttir ji bo aramiya metabolîk û ewlehiya di pêşkeftina derman de peyda bikin.

Çavkanî

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). Avahî, fonksiyon û polîmorfîzma sulfotransferazên sîtosolîk ên mirovî. Metabolîzma heyî ya derman, 9(2), 99-105.