Sulfotransferase (SULT) សម្រាប់ការស្រាវជ្រាវ DDI, ស្ថេរភាពមេតាប៉ូលីស និងការរារាំងអង់ស៊ីម

ពាក្យគន្លឹះ៖ ថ្នាំ-អន្តរកម្មគ្រឿងញៀន (DDI), sulfotransferase (SULT), ការទប់ស្កាត់អង់ស៊ីម, ការរំលាយអាហារ SULT, ស្ថេរភាពនៃការរំលាយអាហារ, អង់ស៊ីម SULT1A1 របស់មនុស្ស, អង់ស៊ីម SULT1A3 របស់មនុស្ស, អង់ស៊ីម SULT1B1 របស់មនុស្ស, អង់ស៊ីម SULT1C2 របស់មនុស្ស, អង់ស៊ីម SULT1C4 របស់មនុស្ស, អង់ស៊ីម SULT1E1 21 របស់មនុស្ស

1 IPHASE ផលិត

2 ការស្រាវជ្រាវអង់ស៊ីមក្នុងការអភិវឌ្ឍន៍ថ្នាំ

នៅក្នុងការអភិវឌ្ឍន៍ថ្នាំ ការសិក្សាអំពី phenotypes មេតាបូលីស និងការទប់ស្កាត់អង់ស៊ីមនៃអង់ស៊ីមមេតាបូលីស ដូចជា CYP450, UGT, SULT ជាដើម។ ការស្រាវជ្រាវ phenotype មេតាបូលីស ប្រើក្នុងគំរូ vitro រួមបញ្ចូលគ្នាជាមួយបច្ចេកវិទ្យា LC-MS/MS ដើម្បីកំណត់ផ្លូវមេតាបូលីស អង់ស៊ីមមេតាបូលីកសំខាន់ៗ និងប៉ារ៉ាម៉ែត្រជីវសាស្ត្ររបស់ពួកគេ (ដូចជា Km/Vmax) នៃឱសថ ហើយវាយតម្លៃផលប៉ះពាល់នៃហ្សែនប៉ូលីម័រហ្វីសលើថ្នាំផ្ទាល់ខ្លួន។ ការស្រាវជ្រាវការទប់ស្កាត់អង់ស៊ីមផ្តោតលើឥទ្ធិពល inhibitory នៃថ្នាំឬសមាសធាតុនៅលើអង់ស៊ីមមេតាបូលីស (ដូចជាការទប់ស្កាត់បញ្ច្រាស / មិនអាចត្រឡប់វិញបាន) ការវាស់តម្លៃ IC50/Ki ដើម្បីទស្សន៍ទាយ។អន្តរកម្មគ្រឿងញៀន (DDI)ហានិភ័យ។ ការសិក្សាទាំងនេះផ្តល់នូវមូលដ្ឋានវិទ្យាសាស្ត្រសម្រាប់ការបង្កើនប្រសិទ្ធភាពនៃការរចនាថ្នាំ ការវាយតម្លៃសុវត្ថិភាព (ដូចជាការកំណត់អត្តសញ្ញាណសារធាតុរំលាយសារធាតុពុល) និងការណែនាំអំពីថ្នាំដែលមានភាពជាក់លាក់។ បញ្ហាប្រឈមស្នូលស្ថិតនៅក្នុងការបំប្លែងទិន្នន័យ in vitro ទៅជាទិន្នន័យនៅក្នុង vivo និងភាពរសើបនៃការរកឃើញនៃសារធាតុរំលាយអាហារដែលមានបរិមាណតិច។ នៅពេលអនាគត ម៉ូដែលទំនើបដូចជា organoids អាចត្រូវបានប្រើដើម្បីបង្កើនភាពជឿជាក់នៃការស្រាវជ្រាវ។

3 Sulfotransferase (SULT)

ស៊ុលហ្វូតូផូរ៉ាស (SULT)គឺជាប្រភេទ Transferase ដែលជំរុញការផ្ទេរក្រុមស៊ុលហ្វាត និងចូលរួមក្នុងការបំប្លែងសារជាតិនៃសារធាតុ endogenous (ដូចជាអរម៉ូន និងសារធាតុបញ្ជូនសរសៃប្រសាទ) និងសមាសធាតុ exogenous (ដូចជាថ្នាំ និងការបំពុលបរិស្ថាន)។ Sulfotransferases មានទីតាំងជាចម្បងនៅក្នុង cytoplasm និង Golgi apparatus ដែលពាក់ព័ន្ធនឹងការស៊ុលហ្វាតនៃស្រទាប់ខាងក្រោមម៉ូលេគុលតូចៗ (ដូចជាថ្នាំ អរម៉ូន សារធាតុបញ្ជូនសរសៃប្រសាទ) និងម៉ូលេគុលធំ (ដូចជា peptides ប្រូតេអ៊ីន lipid glycosaminoglycans)។ Sulfotransferases ត្រូវបានគេកំណត់ថាមានប្រភេទរងជាច្រើន ភាគច្រើនរួមមាន SULT1, SULT2 និង SULT4។ ភាពមិនដំណើរការនៃ sulfotransferase អាចនាំអោយមានការរំលាយអាហារថ្នាំខុសប្រក្រតី មហារីក ជំងឺ endocrine និងជំងឺសរសៃប្រសាទ។

4 មេតាបូលីស្យូមស៊ុលហ្វាន

ការបំប្លែងសារជាតិស៊ុលហ្វាន (ត្រូវបានគេស្គាល់ថាជាមេតាប៉ូលីសស៊ុលហ្វាត) ដើរតួនាទីយ៉ាងសំខាន់ក្នុងការចោលថ្នាំនៅក្នុង vivo និងជាមូលដ្ឋានគ្រឹះដ៏សំខាន់សម្រាប់ការអភិវឌ្ឍន៍ថ្នាំថ្មី និងការប្រើប្រាស់ថ្នាំតាមគ្លីនិកសមហេតុផល។ សារធាតុ sulfotransferase របស់មនុស្ស (ត្រូវបានគេស្គាល់ថាជា sulfatase) មានស្រទាប់ខាងក្រោមជាច្រើននៅក្នុងរាងកាយ ដែលចែកចាយជាចម្បងនៅក្នុងសរីរាង្គដូចជា ថ្លើម ពោះវៀនតូច តម្រងនោម និងសួត។ SULTs ទូទៅរបស់មនុស្សរួមមានSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, និងSULT1C4 (តារាង 1) ។ សម្រាប់ស្រទាប់ខាងក្រោមភាគច្រើន ការរំលាយអាហារដែលសម្របសម្រួល sulfotransferase ជាញឹកញាប់បង្ហាញលក្ខណៈរារាំងស្រទាប់ខាងក្រោមធម្មតា។ កម្រិតកំហាប់ស្រទាប់ខាងក្រោមទាប ជាធម្មតាជំរុញឱ្យមានការបញ្ចេញអង់ស៊ីម។

តារាងទី 1 ការចែកចាយ និងមុខងារនៃ SULT superfamily មួយផ្នែកនៅក្នុងខ្លួនមនុស្ស

5 កម្មវិធីសំខាន់ៗនៃ SULT ក្នុងការអភិវឌ្ឍន៍ឱសថ

5.1 ការវាយតម្លៃក្នុង Vitro នៃ DDI ផ្អែកលើការរំលាយអាហារ

ការវាយតម្លៃនៅក្នុង vitro នៃ SULT សម្រុះសម្រួល DDI ត្រូវបានអនុវត្តជាចម្បងតាមរយៈថ្នាំទប់ស្កាត់ជ្រើសរើស (ដូចជា quercetin, DCNP) ឬប្រព័ន្ធអង់ស៊ីមផ្សំឡើងវិញនៅក្នុង cytoplasm ថ្លើមរបស់មនុស្ស ឬគំរូកោសិកាដែលបង្ហាញពីប្រភេទរង SULT ជាក់លាក់។ ការរចនាពិសោធន៍ជាធម្មតារួមមាន:

ការវិភាគ phenotype មេតាប៉ូលីស៖ គណនាអត្រានៃការបង្កើតមេតាបូលីតស៊ុលហ្វាតដោយ LC-MS/MS និងគណនាអត្រាទប់ស្កាត់ (តម្លៃ IC50/Ki)។

ការព្យាករណ៍ហានិភ័យគ្លីនិក៖ ប្រសិនបើ inhibitor កាត់បន្ថយការផលិតមេតាបូលីតយ៉ាងខ្លាំង (អត្រារារាំង> 50%) វាបង្ហាញថាវាអាចរំខានដល់ការបោសសំអាតថ្នាំដែលពឹងផ្អែកលើការរំលាយអាហាររបស់ SULT ហើយការបញ្ជាក់បន្ថែមនៅក្នុង vivo គឺចាំបាច់។

5.2 ការសិក្សាអំពីស្ថេរភាពមេតាបូលីស SULT

ក្នុងការអភិវឌ្ឍន៍ថ្នាំ ការសិក្សាអំពីស្ថេរភាពមេតាបូលីស SULT ត្រូវបានធ្វើឡើងតាមរយៈ incubation in vitro (hepatic cytoplasm/APS) រួមជាមួយនឹងការវិភាគ LC-MS/MS ដើម្បីកំណត់អត្រាស៊ុលថ្នាំ និងការបង្កើតមេតាបូលីត កំណត់អត្តសញ្ញាណការរួមចំណែកសំខាន់ៗនៃប្រភេទរង SULT វាយតម្លៃហានិភ័យនៃការបោសសំអាតមេតាបូលីស និងណែនាំការបង្កើនប្រសិទ្ធភាពរចនាសម្ព័ន្ធ។

5.3 ការស្រាវជ្រាវស្រទាប់ខាងក្រោមមេតាប៉ូលីស

វិធីសាស្រ្តស្រាវជ្រាវស្រទាប់ខាងក្រោម (វិធីសាស្ត្រកំណត់អត្តសញ្ញាណផ្លូវមេតាបូលីស) នៃ SULT អាចយោងដោយផ្ទាល់ទៅលើការរចនានៃអង់ស៊ីម CYP ដែលដំបូងប្រើការទប់ស្កាត់សារធាតុគីមីដើម្បីពិនិត្យរកមើលប្រភេទរងដែលពាក់ព័ន្ធ ហើយបន្ទាប់មកផ្ទៀងផ្ទាត់ពួកវាជាមួយនឹងហ្សែន recombinases និងគណនាការរួមចំណែកដែលទាក់ទងរបស់ពួកគេ។

គោលការណ៍សំខាន់ និងផ្លូវបច្ចេកទេសនៃការធ្វើតេស្តទប់ស្កាត់គីមីនៃ SULT គឺដើម្បីវាយតម្លៃថាតើការរំលាយអាហាររបស់ម្តាយ ឬការផលិតមេតាបូលីតត្រូវបានរារាំងដោយការកែប្រែសារធាតុទប់ស្កាត់ជ្រើសរើស Quercetin និង DCNP នៃ SULT នៅក្នុងប្រព័ន្ធ cytoplasm ថ្លើមរបស់មនុស្ស។

5.4 ការស្រាវជ្រាវទប់ស្កាត់អង់ស៊ីម

SULT ត្រូវបានចូលរួមនៅក្នុងការរំលាយអាហារនៃសារធាតុ endogenous និងថ្នាំជាច្រើន។ ប្រសិនបើថ្នាំត្រូវបានបង្កើតឡើងដើម្បីរារាំងសកម្មភាពរបស់ SULT វាអាចមានបញ្ហាសុវត្ថិភាពដែលអាចកើតមាននៅពេលចែករំលែកថ្នាំ។ គោលការណ៍ចម្បង និងផ្លូវបច្ចេកទេសនៃការវិភាគការទប់ស្កាត់អង់ស៊ីម SULT គឺការប្រើប្រព័ន្ធអង់ស៊ីមសុទ្ធ SULT ដើម្បីរកមើលថាតើការផលិតមេតាបូលីត p-nitrophenol ស៊ុលហ្វាតត្រូវបានរារាំងដោយបន្ថែមថ្នាំស៊ើបអង្កេត និងស្រទាប់ខាងក្រោមស៊ើបអង្កេតដូចជា p-nitrophenol ដែរឬទេ។

6 សេចក្តីសន្និដ្ឋាន

Sulfotransferase (SULT) ដើរតួយ៉ាងសំខាន់ក្នុងការបំប្លែងគ្រឿងញៀន អន្តរកម្មគ្រឿងញៀន (DDI) និងការវាយតម្លៃសុវត្ថិភាព។ ការបំប្លែងសារធាតុ sulfation ដែលសម្របសម្រួលដោយវាប៉ះពាល់ដល់ការបោសសំអាតថ្នាំ ការធ្វើឱ្យសកម្ម ឬការពុល (ដូចជាការរំលាយអាហាររបស់ថ្នាំអរម៉ូន និងការបំពុលបរិស្ថាន) ខណៈពេលដែលការសិក្សារារាំងអង់ស៊ីមអាចទស្សន៍ទាយហានិភ័យ DDI គ្លីនិក។ ដោយការរួមបញ្ចូលនៅក្នុងគំរូ vitro (cytoplasm ថ្លើម អង់ស៊ីមផ្សំឡើងវិញ) ជាមួយនឹងបច្ចេកវិទ្យា LC-MS/MS ការរួមចំណែកមេតាបូលីសនៃប្រភេទរង SULT (ដូចជា SULT1A1, SULT2A1) អាចត្រូវបានបញ្ជាក់ឱ្យច្បាស់លាស់ ណែនាំការបង្កើនប្រសិទ្ធភាពរចនាសម្ព័ន្ធថ្នាំ និងថ្នាំផ្ទាល់ខ្លួន។ នៅពេលអនាគត គំរូកម្រិតខ្ពស់ដូចជា organoids នឹងបង្កើនតម្លៃបកប្រែនៃការស្រាវជ្រាវ SULT បន្ថែមទៀត ដោយផ្តល់នូវលក្ខណៈវិនិច្ឆ័យវាយតម្លៃត្រឹមត្រូវបន្ថែមទៀតសម្រាប់ស្ថេរភាពមេតាបូលីស និងសុវត្ថិភាពក្នុងការអភិវឌ្ឍន៍ថ្នាំ។

ឯកសារយោង

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008) ។ រចនាសម្ព័ន្ធ មុខងារ និងប៉ូលីម័រហ្វីសនៃ ស៊ីតូសូលីក ស៊ុលហ្វ័រហ្វ័ររ៉ាស របស់មនុស្ស។ ការរំលាយអាហារថ្នាំបច្ចុប្បន្ន, 9(2), 99-105 ។