Sulfotransferase (SULT) airson Rannsachadh DDI, Seasmhachd Metabolach, agus Bac Einnsean

Prìomh fhaclan: drogaichean - eadar-obrachadh dhrugaichean (DDI), sulfotransferase (SULT), casg enzyme, SULT metabolic, seasmhachd metabolach, enzyme SULT1A1 daonna, enzyme SULT1A3 daonna, enzyme SULT1B1 daonna, SULT1C2 daonna, enzyme SULT1C4 daonna, enzyme SULT1E1 daonna, enzyme SULT2A1 daonna

1 Toradh IPHASE

2 Rannsachadh Enzymatic ann an Leasachadh Dhrugaichean

Ann an leasachadh dhrogaichean, tha e deatamach sgrùdadh a dhèanamh air phenotypes metabolach agus casg enzyme air enzyman metabolach leithid CYP450, UGT, SULT, msaa. Bidh rannsachadh phenotype metabolic a’ cleachdadh mhodalan in vitro còmhla ri teicneòlas LC - MS/MS gus na prìomh shlighean metabolach, prìomh enzyman metabolic, agus na paramadairean cinneachail aca (leithid Km / Vmax) de dhrogaichean a chomharrachadh, agus measadh a dhèanamh air buaidh polymorphism gine air cungaidhean pearsanaichte. Tha rannsachadh casg einnsein a’ cuimseachadh air buaidhean bacaidh dhrogaichean no choimeasgaidhean air enzyman metabolic (leithid casg ath-thionndaidh / neo-atharrachail), a’ tomhas luachan IC50/Ki gus ro-innse.drogaichean - eadar-obrachadh dhrugaichean (DDI)cunnart. Tha na sgrùdaidhean sin a’ toirt seachad bunait saidheansail airson dealbhadh dhrogaichean as fheàrr, measadh sàbhailteachd (leithid comharrachadh metabolites puinnseanta), agus stiùireadh cungaidh-leigheis mionaideach. Tha am prìomh dhùbhlan ann a bhith ag atharrachadh dàta in vitro gu in vivo agus mothachadh lorg air metabolites pailteas ìosal. Anns an àm ri teachd, faodar modalan adhartach leithid organoids a chleachdadh gus barrachd earbsachd rannsachaidh a leasachadh.

3 Sulfotransferase (SULT)

Sulfotransferase (SULT)Is e seòrsa de transferase a th’ ann a bhios a’ cuairteachadh gluasad bhuidhnean sulfate agus a tha an sàs ann am metabolism todhar endogenous (leithid hormonaichean agus neurotransmitters) agus todhar exogenous (leithid drogaichean agus truailleadh àrainneachd). Tha sulfotransferases suidhichte sa mhòr-chuid anns an cytoplasm agus inneal Golgi, an sàs ann a bhith a’ sulphation fo-stratan beaga moileciuil (leithid drogaichean, hormonaichean, neurotransmitters) agus moileciuilean mòra (leithid peptides, pròtainean, lipids, glycosaminoglycans). Thathas air comharrachadh gu bheil grunn subtypes aig sulfotransferases, gu sònraichte a’ toirt a-steach SULT1, SULT2, agus SULT4. Faodaidh dìth gnìomh sulfotransferase leantainn gu metabolism dhrogaichean neo-àbhaisteach, aillse, eas-òrdughan endocrine, agus eas-òrdughan eanchainn.

4 Sulfation/Sulfonation Metabolism

Tha pàirt cudromach aig metabolism sulfonation (ris an canar cuideachd metabolism sulfation) ann a bhith a’ faighinn cuidhteas dhrogaichean in vivo agus tha e na bhunait chudromach airson leasachadh dhrogaichean ùra agus cleachdadh dhrogaichean clionaigeach reusanta. Tha raon farsaing de fho-stratan anns a’ bhodhaig aig sulfotransferase daonna (ris an canar cuideachd sulfatase), sa mhòr-chuid air an sgaoileadh ann am buill-bodhaig leithid an grùthan, caolan beag, dubhagan agus sgamhanan. Tha SULTan daonna cumanta a’ toirt a-steachSUL1A1, SUL1A3, SUL1B1, SUL 1C2, agusSUL1C4 (clàr 1). Airson a ’mhòr-chuid de fho-stratan, bidh metabolism meadhanaichte sulfotransferase gu tric a’ nochdadh feartan casg substrate àbhaisteach; Mar as trice bidh ìrean dùmhlachd substrate ìosal ag adhbhrachadh faireachdainn enzyme.

Clàr 1 Sgaoileadh agus gnìomh an t-sàr-theaghlaich SULT ann am bodhaig an duine

5 Prìomh Cleachdaidhean SULT ann an Leasachadh Dhrugaichean

5.1 Luachadh In Vitro air DDI Stèidhichte air Metabolism

Tha measadh in vitro air DDI meadhanaichte SULT air a dhèanamh sa mhòr-chuid tro luchd-dìon roghnach (leithid quercetin, DCNP) no siostaman enzyme ath-chuingealaichte ann an cytoplasm hepatic daonna no modalan cealla a’ cur an cèill subtypes sònraichte SULT. Mar as trice tha dealbhadh deuchainneach a’ toirt a-steach:

Mion-sgrùdadh metabolic phenotype: Dèan tomhas air ìre gineadh metabolite sulfated le LC - MS/MS agus obraich a-mach an ìre casg (luach IC50 / Ki).

Ro-innse cunnart clionaigeach: Ma lùghdaicheas an neach-dìon gu mòr cinneasachadh metabolite (ìre casg> 50%), tha e a’ moladh gum faodadh e bacadh a chuir air fuadach dhrogaichean an urra ri metabolism SULT, agus tha feum air tuilleadh dearbhaidh in vivo.

5.2 Sgrùdadh Seasmhachd Metabolach SULT

Ann an leasachadh dhrogaichean, tha sgrùdadh air seasmhachd metabolach SULT air a dhèanamh tro in vitro goir (cytoplasm hepatic / APS) còmhla ri mion-sgrùdadh LC - MS / MS gus ìre sulfation dhrogaichean agus gineadh metabolite a dhearbhadh, prìomh thabhartasan subtype SULT a chomharrachadh, cunnartan fuadach metabolach a mheasadh, agus optimization structarail a stiùireadh.

5.3 Rannsachadh Substrate Metabolic

Faodaidh an dòigh sgrùdaidh substrate (dòigh aithneachaidh slighe metabollach) de SULT iomradh dìreach a thoirt air dealbhadh enzyman CYP, a bhios an-toiseach a’ cleachdadh casg ceimigeach gu sgrìonadh airson subtypes buntainneach, agus an uairsin gan dearbhadh le ath-chuiridhean gine agus a’ tomhas an tabhartas coimeasach.

Is e prìomh phrionnsapal agus slighe theicnigeach deuchainn casg ceimigeach SULT measadh a bheil bacadh air metabolism màthaireil no cinneasachadh metabolite le bhith ag atharrachadh an luchd-dìon roghnach Quercetin agus DCNP de SULT anns an t-siostam cytoplasm hepatic daonna.

5.4 Rannsachadh Bacadh Enzyme

Tha SULT an sàs ann am metabolism ioma-stuthan agus dhrogaichean endogenous. Ma thathas a’ leasachadh dhrogaichean gus gnìomhachd SULT a bhacadh, dh’ fhaodadh gum bi cùisean sàbhailteachd ann nuair a thathar a’ roinneadh dhrogaichean. Is e prìomh phrionnsapal agus slighe theicnigeach assay casg enzyme SULT a bhith a’ cleachdadh siostam enzyme fìor-ghlan SULT gus faighinn a-mach a bheil casg air cinneasachadh metabolite p - nitrophenol sulfate le bhith a’ cur dhrogaichean sgrùdaidh ris agus fo-stratan sgrùdaidh leithid p - nitrophenol.

6 Co-dhùnadh

Tha pàirt deatamach aig Sulfotransferase (SULT) ann am metabolism dhrogaichean, eadar-obrachadh dhrogaichean - drogaichean (DDI), agus measadh sàbhailteachd. Bidh an metabolism sulfation a tha air a mheadhanachadh leis a’ toirt buaidh air fuadach dhrogaichean, gnìomhachd, no puinnseanta (leithid metabolism dhrogaichean hormona agus truailleadh àrainneachd), agus faodaidh sgrùdaidhean casg enzyme ro-innse cunnart clionaigeach DDI. Le bhith a’ cothlamadh mhodalan in vitro (cytoplasm grùthan, enzyman ath-chuingealaichte) le teicneòlas LC - MS/MS, faodar tabhartasan metabolach subtypes SULT (leithid SULT1A1, SULT2A1) a shoilleireachadh, a’ stiùireadh optimization structar dhrogaichean agus cungaidhean pearsanaichte. Anns an àm ri teachd, cuiridh modalan adhartach leithid organoids tuilleadh ri luach eadar-theangachaidh sgrùdadh SULT, a’ toirt seachad slatan-tomhais measaidh nas cruinne airson seasmhachd metabolach agus sàbhailteachd ann an leasachadh dhrogaichean.

Iomradh

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). Structar, gnìomh agus polymorphism sulfotransferases cytosolic daonna. Metabolism dhrogaichean gnàthach, 9(2), 99-105.