DDI သုတေသန၊ ဇီဝဖြစ်စဉ်တည်ငြိမ်မှုနှင့် အင်ဇိုင်းတားဆီးမှုတို့အတွက် Sulfotransferase (SULT)

အဓိကစကားလုံးများ- မူးယစ်ဆေးဝါး-မူးယစ်ဆေးဝါး အပြန်အလှန်တုံ့ပြန်မှု (DDI)၊ sulfotransferase (SULT)၊ အင်ဇိုင်းတားစီးမှု၊ SULT ဇီဝဖြစ်စဉ်၊ ဇီဝဖြစ်စဉ်တည်ငြိမ်မှု၊ လူ့ SULT1A1 အင်ဇိုင်း၊ လူ့ SULT1A3 အင်ဇိုင်း၊ လူသား SULT1B1 အင်ဇိုင်း၊ လူ့ SULT1C2၊ လူ့ SULT1C4 အင်ဇိုင်း၊ လူ့ SULT1E1 အင်ဇိုင်း 21၊

1 IPHASE ထုတ်လုပ်သည်။

2 ဆေးဝါးဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုအတွက် အင်ဇိုင်းသုတေသန

ဆေးဝါးဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုတွင်၊ CYP450၊ UGT၊ SULT ကဲ့သို့သော ဇီဝဖြစ်စဉ်အင်ဇိုင်းများ၏ ဇီဝဖြစ်စဉ်ဆိုင်ရာ ဖီနိုအမျိုးအစားများနှင့် CYP450၊ UGT၊ SULT စသည်ဖြင့် ဇီဝဖြစ်စဉ်ဆိုင်ရာ အင်ဇိုင်းများကို တားဆီးခြင်းသည် အရေးကြီးပါသည်။ ဇီဝဖြစ်စဉ်လမ်းကြောင်းများ၊ အဓိကဇီဝဖြစ်စဉ်အင်ဇိုင်းများနှင့် ၎င်းတို့၏ kinetic parameters (ဥပမာ Km/Vmax) တို့ကိုခွဲခြားသတ်မှတ်ရန် LC-MS/MS နည်းပညာဖြင့် LC-MS/MS နည်းပညာဖြင့် ပေါင်းစပ်ထားသော vitro မော်ဒယ်များတွင် အသုံးပြုကာ ဆေးဝါးများ၏ ဇီဝဗေဒဆိုင်ရာ သက်ရောက်မှုများကို အကဲဖြတ်ပါ။ Enzyme inhibition သုတေသနသည် IC50/Ki တန်ဖိုးများကို ကြိုတင်ခန့်မှန်းရန် IC50/Ki တန်ဖိုးများကို တိုင်းတာသည့် ဇီဝဖြစ်စဉ်အင်ဇိုင်းများ (ဥပမာ၊ ပြောင်းပြန်လှန်၍မရသော အင်ဇိုင်းများပေါ်တွင် ဇီဝဖြစ်စဉ်ဆိုင်ရာ အင်ဇိုင်းများ သို့မဟုတ် ဒြပ်ပေါင်းများကို ဟန့်တားခြင်းဆိုင်ရာ အကျိုးသက်ရောက်မှုများအပေါ် အလေးပေးသည်။မူးယစ်ဆေးဝါး-မူးယစ်ဆေးဝါး အပြန်အလှန်တုံ့ပြန်မှု (DDI)အန္တရာယ်။ ဤလေ့လာမှုများသည် ဆေးဝါးဒီဇိုင်းကို ပိုမိုကောင်းမွန်အောင်ပြုလုပ်ရန်၊ ဘေးကင်းရေး (အဆိပ်ဖြစ်စေသော ဇီဝဖြစ်စဉ်များကို ခွဲခြားသတ်မှတ်ခြင်းကဲ့သို့သော) နှင့် တိကျသောဆေးဝါးများကို လမ်းညွှန်မှုအတွက် သိပ္ပံနည်းကျအခြေခံများကို ပံ့ပိုးပေးပါသည်။ အဓိကစိန်ခေါ်မှုမှာ in vitro မှ in vivo ဒေတာသို့ ပြောင်းလဲခြင်းနှင့် များပြားသော ဇီဝဖြစ်စဉ်များကို ထောက်လှမ်းခြင်းဆိုင်ရာ အာရုံခံနိုင်စွမ်းတို့၌ တည်ရှိသည်။ အနာဂတ်တွင်၊ သုတေသန၏ယုံကြည်စိတ်ချရမှုကို ပိုမိုမြှင့်တင်ရန် organoids ကဲ့သို့သော အဆင့်မြင့်မော်ဒယ်များကို အသုံးပြုနိုင်သည်။

3 Sulfotransferase (SULT)

sulfotransferase (SULT)sulfate အုပ်စုများလွှဲပြောင်းခြင်းကိုလှုံ့ဆော်ပေးသော transferase အမျိုးအစားတစ်ခုဖြစ်ပြီး endogenous ဒြပ်ပေါင်းများ (ဥပမာဟော်မုန်းနှင့်အာရုံကြောဓာတ်များ) နှင့် exogenous ဒြပ်ပေါင်းများ (ဥပမာမူးယစ်ဆေးဝါးများနှင့်ပတ်ဝန်းကျင်ညစ်ညမ်းစေသည်) ၏ဇီဝြဖစ်ပျက်တွင်ပါ ၀ င်သည်။ Sulfotransferases များသည် အဓိကအားဖြင့် cytoplasm နှင့် Golgi ယန္တရားတွင် တည်ရှိပြီး သေးငယ်သော မော်လီကျူးအလွှာများ (ဥပမာ မူးယစ်ဆေးဝါးများ၊ ဟော်မုန်းများ၊ အာရုံကြောထုတ်လွှတ်မှု) နှင့် ကြီးမားသော မော်လီကျူးများ (ဥပမာ peptides၊ ပရိုတိန်းများ၊ lipids၊ glycosaminoglycans) တို့ပါဝင်ပါသည်။ Sulfotransferases တွင် အဓိကအားဖြင့် SULT1၊ SULT2 နှင့် SULT4 အပါအဝင် အမျိုးအစားခွဲများစွာရှိသည်ကို ဖော်ထုတ်ထားပါသည်။ sulfotransferase ၏လုပ်ဆောင်မှုပျက်ယွင်းမှုသည်ပုံမှန်မဟုတ်သောမူးယစ်ဆေးဇီဝြဖစ်ပျက်ခြင်း၊ ကင်ဆာ၊ endocrine ပုံမမှန်ခြင်းနှင့်အာရုံကြောဆိုင်ရာချို့ယွင်းမှုများဖြစ်ပေါ်စေနိုင်သည်။

4 Sulfation/Sulfonation Metabolism

Sulfonation ဇီဝြဖစ်ပျက်မှု ( sulfation metabolism ဟုလည်းလူသိများသည်) သည် မူးယစ်ဆေးဝါးများကို vivo စွန့်ပစ်ခြင်းတွင် အရေးပါသောအခန်းကဏ္ဍမှပါဝင်ပြီး ဆေးဝါးအသစ်ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုနှင့် ဆင်ခြင်တုံတရားဆိုင်ရာ လက်တွေ့ကျဆေးအသုံးပြုမှုအတွက် အရေးကြီးသောအခြေခံအုတ်မြစ်ဖြစ်သည်။ Human sulfotransferase ( sulfatase ဟုလည်းလူသိများသည် ) သည် ခန္ဓာကိုယ်အတွင်း ကျယ်ပြန့်သောအလွှာများ ရှိပြီး အဓိကအားဖြင့် အသည်း၊ အူသိမ်၊ ကျောက်ကပ်နှင့် အဆုတ်ကဲ့သို့သော အင်္ဂါများတွင် ဖြန့်ဝေပါသည်။ အဖြစ်များသော လူသား SULTs များ ပါဝင်သည်။SULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2နှင့်SULT1C4 (ဇယား ၁)။ substrate အများစုအတွက်၊ sulfotransferase ဖျန်ဖြေပေးထားသော ဇီဝြဖစ်ပျက်မှုသည် ပုံမှန်အလွှာကို ဟန့်တားခြင်းလက္ခဏာများကို ပြသလေ့ရှိသည်။ အောက်ခြေတွင် အာရုံစူးစိုက်မှုပမာဏနည်းပါးခြင်းသည် ပုံမှန်အားဖြင့် အင်ဇိုင်းဖော်ပြမှုကို လှုံ့ဆော်ပေးသည်။

ဇယား 1 လူ့ခန္ဓာကိုယ်ရှိ တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း SULT superfamily ၏ ဖြန့်ဖြူးမှုနှင့် လုပ်ဆောင်မှု

မူးယစ်ဆေးဝါးဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးတွင် SULT ၏ အဓိကအသုံးချမှု ၅ ခု

5.1 ဇီဝဖြစ်စဉ်အပေါ်အခြေခံ၍ DDI ၏ Vitro အကဲဖြတ်ခြင်း။

SULT mediated DDI ၏ in vitro အကဲဖြတ်ခြင်းကို အဓိကအားဖြင့် SULT အမျိုးအစားခွဲများကိုဖော်ပြသော လူသားအသည်း cytoplasm သို့မဟုတ် ဆဲလ်အမျိုးအစားခွဲများရှိ SULT အမျိုးအစားခွဲများကို ဖော်ပြသည့် ပေါင်းစပ်အင်ဇိုင်းများ (ဥပမာ quercetin၊ DCNP) သို့မဟုတ် ပြန်လည်ပေါင်းစပ်သည့် အင်ဇိုင်းစနစ်များမှတဆင့် လုပ်ဆောင်သည်။ စမ်းသပ်ဒီဇိုင်းတွင် ပုံမှန်အားဖြင့် အောက်ပါတို့ ပါဝင်သည်-

ဇီဝဖြစ်စဉ် phenotype ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခြင်း။။

လက်တွေ့အန္တရာယ်ကြိုတင်ခန့်မှန်းချက်- inhibitor သည် metabolite ထုတ်လုပ်မှုကို သိသိသာသာ လျှော့ချလိုက်လျှင် (တားမြစ်သည့်နှုန်း> 50%)၊ ၎င်းသည် SULT ဇီဝြဖစ်ပျက်မှုအပေါ် မူတည်သော ဆေးဝါးရှင်းလင်းရေးတွင် အနှောင့်အယှက်ဖြစ်နိုင်သည်ဟု အကြံပြုထားပြီး vivo စစ်ဆေးမှုတွင် ထပ်မံလိုအပ်ပါသည်။

5.2 SULT ဇီဝဖြစ်စဉ်တည်ငြိမ်မှုလေ့လာမှု

မူးယစ်ဆေးဝါးဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုတွင်၊ SULT ဇီဝဖြစ်စဉ်တည်ငြိမ်မှုကို လေ့လာမှုအား LC-MS/MS ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုဖြင့် ပေါင်းစပ်ကာ in vitro incubation (hepatic cytoplasm/APS) ဖြင့်ပြုလုပ်ပြီး မူးယစ်ဆေးဝါး sulfation နှုန်းနှင့် ဇီဝဖြစ်စဉ်ကိုဆုံးဖြတ်ရန်၊ အဓိက SULT အမျိုးအစားခွဲပံ့ပိုးမှုများကို ဖော်ထုတ်ရန်၊ ဇီဝဖြစ်စဉ်ရှင်းလင်းရေးအန္တရာယ်များကို အကဲဖြတ်ကာ structural optimization ကို လမ်းညွှန်ပါ။

5.3 Metabolic Substrate သုတေသန

SULT ၏ အလွှာဆိုင်ရာ သုတေသနနည်းလမ်း (ဇီဝဖြစ်စဉ်လမ်းကြောင်း ဖော်ထုတ်ခြင်းနည်းလမ်း) သည် သက်ဆိုင်ရာ အမျိုးအစားခွဲများကို စစ်ဆေးရန် ပထမဦးစွာ ဓာတုတားဆီးမှုကို အသုံးပြုသည့် CYP အင်ဇိုင်းများ၏ ဒီဇိုင်းကို တိုက်ရိုက်ရည်ညွှန်းနိုင်ပြီး ၎င်းတို့ကို မျိုးရိုးဗီဇ ပြန်လည်ပေါင်းစပ်ကာ ၎င်းတို့၏ ဆက်စပ်ပံ့ပိုးမှုကို တွက်ချက်သည်။

SULT ၏ဓာတုတားစီးမှုစမ်းသပ်ခြင်း၏အဓိကနိယာမနှင့်နည်းပညာလမ်းကြောင်းသည်လူ့အသည်း cytoplasm စနစ်ရှိ selective inhibitors Quercetin နှင့် DCNP ၏ SULT ကိုပြုပြင်ခြင်းဖြင့်မိခင်ဇီဝြဖစ်ပျက်မှုသို့မဟုတ်ဇီဝဖြစ်စဉ်ထုတ်လုပ်မှုကိုတားဆီးခြင်းရှိမရှိအကဲဖြတ်ရန်ဖြစ်သည်။

5.4 Enzyme Inhibition သုတေသန

SULT သည် များစွာသော endogenous ဒြပ်စင်များနှင့် ဆေးဝါးများ၏ ဇီဝြဖစ်ပျက်မှုတွင် ပါဝင်ပါသည်။ SULT ၏ လုပ်ဆောင်ချက်ကို ဟန့်တားရန် ဆေးဝါးများ တီထွင်နေပါက၊ ဆေးဝါးများ မျှဝေရာတွင် ဘေးကင်းရေး ပြဿနာများ ရှိနိုင်ပါသည်။ SULT enzyme inhibition assay ၏ အဓိက နိယာမနှင့် နည်းပညာလမ်းကြောင်းမှာ p-nitrophenol ကဲ့သို့သော စုံစမ်းစစ်ဆေးရေး ဆေးဝါးများနှင့် p-nitrophenol ကဲ့သို့သော စူးစမ်းလေ့လာရေး အလွှာများကို ပေါင်းထည့်ခြင်းဖြင့် metabolite p-nitrophenol sulfate ထုတ်လုပ်မှုကို တားဆီးခြင်းရှိမရှိ စစ်ဆေးရန် SULT သန့်စင်သော အင်ဇိုင်းစနစ်ကို အသုံးပြုရန် ဖြစ်ပါသည်။

6 နိဂုံး

Sulfotransferase (SULT) သည် မူးယစ်ဆေးဝါး ဇီဝြဖစ်ပျက်မှု၊ ဆေးဝါး- မူးယစ်ဆေးဝါး တုံ့ပြန်မှုများ (DDI) နှင့် ဘေးကင်းရေး အကဲဖြတ်မှုတွင် အရေးပါသော အခန်းကဏ္ဍမှ ပါဝင်ပါသည်။ ၎င်းမှဖျန်ဖြေထားသော sulfation ဇီဝြဖစ်ပျက်မှုသည် ဆေးဝါးရှင်းလင်းမှု၊ အသက်သွင်းမှု၊ သို့မဟုတ် အဆိပ်သင့်မှု (ဟော်မုန်းဆေးများနှင့် ပတ်ဝန်းကျင်ညစ်ညမ်းစေသည့် ဇီဝြဖစ်ပျက်မှုများကဲ့သို့) ကို အကျိုးသက်ရောက်စေကာ အင်ဇိုင်းတားဆီးခြင်းဆိုင်ရာလေ့လာမှုများက လက်တွေ့ DDI အန္တရာယ်ကို ခန့်မှန်းပေးနိုင်ပါသည်။ vitro မော်ဒယ်များ (အသည်း cytoplasm၊ ပြန်လည်ပေါင်းစပ်အင်ဇိုင်းများ) ကို LC-MS/MS နည်းပညာဖြင့် ပေါင်းစပ်ခြင်းဖြင့်၊ SULT အမျိုးအစားခွဲများ (ဥပမာ SULT1A1၊ SULT2A1) ၏ ဇီဝဖြစ်စဉ်ဆိုင်ရာ ပံ့ပိုးမှုများကို ရှင်းလင်းနိုင်ပြီး ဆေးဝါးဖွဲ့စည်းပုံ ပိုမိုကောင်းမွန်အောင် လမ်းညွှန်ပေးခြင်းနှင့် စိတ်ကြိုက်ဆေးများကို လမ်းညွှန်ပေးနိုင်ပါသည်။ အနာဂတ်တွင်၊ organoids ကဲ့သို့သော အဆင့်မြင့်မော်ဒယ်များသည် SULT သုတေသန၏ ဘာသာပြန်တန်ဖိုးကို ပိုမိုမြှင့်တင်ပေးမည်ဖြစ်ပြီး ဆေးဝါးဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုအတွက် ဇီဝဖြစ်စဉ်တည်ငြိမ်မှုနှင့် ဘေးကင်းမှုအတွက် ပိုမိုတိကျသောအကဲဖြတ်မှုစံနှုန်းများကို ပေးဆောင်မည်ဖြစ်သည်။

အကိုးအကား

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008)။ လူ့ cytosolic sulfotransferases ၏ဖွဲ့စည်းပုံ၊ လုပ်ဆောင်မှုနှင့် polymorphism။ လက်ရှိမူးယစ်ဆေးဇီဝြဖစ်, 9(၂)၊ ၉၉-၁၀၅။