Sulfotransferase (SULT) foar DDI Research, Metabolic Stability, and Enzyme Inhibition

Kaaiwurden: drug-drug ynteraksje (DDI), sulfotransferase (SULT), enzyme ynhibysje, SULT metabolic, metabolic stabiliteit, minsklik SULT1A1 enzyme, minsklik SULT1A3 enzyme, minsklik SULT1B1 enzyme, minsklik SULT1C2, minsklik SULT1C4 enzyme, minsklik SULT1E1 enzyme, minsklik SULT2A enzyme

1 IPHASE produsearret

2 Enzymatysk ûndersyk yn drugsûntwikkeling

Yn medisynûntwikkeling is de stúdzje fan metabolike fenotypen en enzymremming fan metabolike enzymen lykas CYP450, UGT, SULT, ensfh. Metabolysk fenotypeûndersyk brûkt in vitro-modellen kombineare mei LC - MS / MS-technology om de wichtichste metabolike paden, wichtige metabolike enzymen, en har kinetyske parameters (lykas Km / Vmax) fan medisinen te identifisearjen, en evaluearje de ynfloed fan genpolymorfisme op personaliseare medikaasje. Enzymremmingsûndersyk rjochtet him op 'e remmende effekten fan medisinen as ferbiningen op metabolike enzymen (lykas reversibele / ûnomkearbere remming), mjitten fan IC50 / Ki-wearden om te foarsizzendrug-drug ynteraksje (DDI)risiko. Dizze stúdzjes jouwe wittenskiplike basis foar it optimalisearjen fan medisynûntwerp, evaluearjen fan feiligens (lykas it identifisearjen fan giftige metaboliten), en it begelieden fan presys medikaasje. De kearnútdaging leit yn 'e konverzje fan in vitro nei in vivo gegevens en de deteksjesensitiviteit fan metaboliten mei lege oerfloed. Yn 'e takomst kinne avansearre modellen lykas organoïden brûkt wurde om de betrouberens fan ûndersyk fierder te ferbetterjen.

3 Sulfotransferase (SULT)

Sulfotransferase (SULT)is in soarte fan transferase dy't de oerdracht fan sulfaatgroepen katalysearret en is belutsen by it metabolisme fan endogene ferbiningen (lykas hormonen en neurotransmitters) en eksogene ferbiningen (lykas drugs en miljeu-fersmoarging). Sulfotransferases binne benammen yn it cytoplasma en Golgi-apparatuer, belutsen by it sulfatearjen fan substraten fan lytse molekulen (lykas drugs, hormonen, neurotransmitters) en grutte molekulen (lykas peptiden, aaiwiten, lipiden, glycosaminoglycanen). Sulfotransferases binne identifisearre om meardere subtypen te hawwen, benammen ynklusyf SULT1, SULT2, en SULT4. Dysfunksje fan sulfotransferase kin liede ta abnormaal drugsmetabolisme, kanker, endokrine steuringen en neurologyske steuringen.

4 Sulfaasje / Sulfonaasje Metabolisme

Sulfonaasjemetabolisme (ek wol sulfaasjemetabolisme neamd) spilet in wichtige rol yn 'e in vivo-ferwidering fan medisinen en is in wichtige basis foar ûntwikkeling fan nije medisyn en rasjoneel klinysk drugsgebrûk. Minsklike sulfotransferase (ek wol sulfatase neamd) hat in breed oanbod fan substraten yn it lichem, benammen ferdield yn organen lykas de lever, lytse darm, nieren en longen. Algemiene minsklike SULTs omfetsjeSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, enSULT1C4 (tabel 1). Foar de measte substraten, sulfotransferase mediated metabolisme faak eksposearret typyske substraat ynhibysje skaaimerken; Lege substraatkonsintraasjenivo's feroarsaakje typysk enzymekspresje.

Tabel 1 De ferdieling en funksje fan de foar in part SULT superfamylje yn it minsklik lichem

5 Key Applikaasjes fan SULT yn Drug Development

5.1 In vitro evaluaasje fan DDI basearre op metabolisme

De in vitro-evaluaasje fan SULT-mediated DDI wurdt benammen útfierd troch selektive ynhibitoren (lykas quercetin, DCNP) of rekombinante enzymsystemen yn minsklik hepatyske cytoplasma as selmodellen dy't spesifike SULT-subtypen útdrukke. Eksperiminteel ûntwerp omfettet typysk:

Metabolike fenotypeanalyse: Kwantifisearje de taryf fan generaasje fan sulfatearre metabolite troch LC - MS / MS en berekkenje de ynhibysjetaryf (IC50 / Ki-wearde).

Klinyske risikofoarsizzing: As de ynhibitor metaboliteproduksje signifikant ferminderet (ynhibysjerate> 50%), suggerearret it dat it kin ynterferearje mei de klaring fan medisinen ôfhinklik fan SULT-metabolisme, en fierdere in vivo-validaasje is nedich.

5.2 SULT Metabolic Stability Study

Yn medisynûntwikkeling wurdt de stúdzje fan SULT-metabolike stabiliteit útfierd troch in vitro-ynkubaasje (hepatyske cytoplasma / APS) kombinearre mei LC - MS / MS-analyze om medisynsulfaasjetaryf en metabolitegeneraasje te bepalen, wichtige bydragen fan SULT-subtype te identifisearjen, risiko's foar metabolike klaring te evaluearjen, en strukturele optimisaasje te begelieden.

5.3 Metabolic Substrate Undersyk

De substraatûndersykmetoade (metabolike paadidentifikaasjemetoade) fan SULT kin direkt ferwize nei it ûntwerp fan CYP-enzymen, dy't earst gemyske ynhibysje brûkt om te skermjen foar relevante subtypen, en ferifiearret se dan mei gen-rekombinasen en berekkent har relative bydrage.

It haadprinsipe en technyske rûte fan 'e gemyske remmingstest fan SULT is om te evaluearjen oft it metabolisme fan 'e mem as metaboliteproduksje wurdt ynhibearre troch it feroarjen fan de selektive ynhibitoren Quercetin en DCNP fan SULT yn it minsklik hepatyske cytoplasmasysteem.

5.4 Enzyme ynhibysjeûndersyk

SULT is belutsen by it metabolisme fan meardere endogene stoffen en medisinen. As medisinen wurde ûntwikkele om de aktiviteit fan SULT te remmen, kinne d'r mooglike feiligensproblemen wêze by it dielen fan medisinen. It haadprinsipe en technyske rûte fan SULT-enzyme-ynhibysje-assay is om in SULT-reine enzymsysteem te brûken om te detektearjen oft de produksje fan metabolite p-nitrophenol sulfate wurdt remme troch it tafoegjen fan ûndersiiksmedisinen en probesubstraten lykas p-nitrophenol.

6 Konklúzje

Sulfotransferase (SULT) spilet in krityske rol yn drugsmetabolisme, drugs-drug ynteraksjes (DDI), en feiligens beoardieling. It sulfaasjemetabolisme dat troch it bemiddele wurdt beynfloedet medisynklaring, aktivearring of toxiciteit (lykas it metabolisme fan hormoanmedikaasjes en miljeu-fersmoarging), wylst enzyme-ynhibysjestúdzjes klinysk DDI-risiko kinne foarsizze. Troch it kombinearjen fan in vitro-modellen (levercytoplasma, rekombinante enzymen) mei LC - MS / MS-technology, kinne de metabolike bydragen fan SULT-subtypen (lykas SULT1A1, SULT2A1) ferdúdlikje, liedende medisynstruktueroptimisaasje en personaliseare medikaasje. Yn 'e takomst sille avansearre modellen lykas organoïden de translaasjewearde fan SULT-ûndersyk fierder ferbetterje, en jouwe krekter evaluaasjekritearia foar metabolike stabiliteit en feiligens yn medisynûntwikkeling.

Referinsje

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). Struktuer, funksje en polymorfisme fan minsklike cytosolyske sulfotransferases. Aktueel drug metabolisme, 9(2), 99-105.