Sulfotransferazo (SULT) por DDI-Esplorado, Metabola Stabileco, kaj Enzima Inhibicio

Ŝlosilvortoj: drog-interago (DDI), sulfotransferazo (SULT), enzima inhibicio, SULT-metabola, metabola stabileco, homa SULT1A1-enzimo, homa SULT1A3-enzimo, homa SULT1B1-enzimo, homa SULT1C2, homa SULT1C4-enzimo, homa SULT1E1-enzimo, homa SULT1A3-enzimo

1 IPHASE Produktas

2 Enzimatika Esplorado en Drug Development

En la disvolviĝo de drogoj, la studo de metabolaj fenotipoj kaj enzima inhibicio de metabolaj enzimoj kiel CYP450, UGT, SULT, ktp. Metabola fenotipesplorado uzas en vitromodelojn kombinitajn kun LC-MS/MS-teknologio por identigi la ĉefajn metabolajn padojn, esencajn metabolajn enzimojn, kaj iliajn kinetajn parametrojn (kiel ekzemple Km/Vmax) de medikamentoj, kaj taksi la efikon de genpolimorfismo sur personigita farmaciaĵo. Esploro pri inhibicio de enzimoj temigas la inhibiciajn efikojn de medikamentoj aŭ kunmetaĵoj sur metabolaj enzimoj (kiel ekzemple reigebla/nemaligebla inhibicio), mezurante IC50/Ki-valorojn por antaŭdiri.drogo-droginterago (DDI)risko. Ĉi tiuj studoj disponigas sciencan bazon por optimumigado de drogdezajno, taksado de sekureco (kiel ekzemple identigado de toksaj metabolitoj), kaj gvidado de preciza medikamento. La kerndefio kuŝas en la konvertiĝo de en vitro al en vivaj datenoj kaj la detekta sentemo de malaltaj abundometabolitoj. En la estonteco, progresintaj modeloj kiel organoidoj povas esti utiligitaj por plue plibonigi esplorfidindecon.

3 Sulfotransferazo (SULT)

Sulfotransferazo (SULT)estas speco de transferazo kiu katalizas la translokigon de sulfatogrupoj kaj estas implikita en la metabolo de endogenaj kunmetaĵoj (kiel ekzemple hormonoj kaj neŭrotransmisiloj) kaj eksogenaj kunmetaĵoj (kiel ekzemple medikamentoj kaj mediaj malpurigaĵoj). Sulfotransferazoj situas ĉefe en la citoplasmo kaj Golgi-aparato, implikitaj en la sulfatado de malgrandaj molekulaj substratoj (kiel drogoj, hormonoj, neŭrotransmisiloj) kaj grandaj molekuloj (kiel peptidoj, proteinoj, lipidoj, glikozaminoglikanoj). Sulfotransferazoj estis identigitaj por havi multoblajn subtipojn, plejparte inkluzive de SULT1, SULT2, kaj SULT4. Misfunkcio de sulfotransferazo povas konduki al nenormala drogmetabolo, kancero, endokrinaj malordoj kaj neŭrologiaj malordoj.

4 Sulfacia/Sulfona Metabolo

Sulfona metabolo (ankaŭ konata kiel sulfata metabolo) ludas gravan rolon en la enviva forigo de medikamentoj kaj estas grava fundamento por nova drog-evoluo kaj racia klinika droguzo. Homa sulfotransferazo (ankaŭ konata kiel sulfatazo) havas larĝan gamon de substratoj en la korpo, plejparte distribuitaj en organoj kiel ekzemple la hepato, maldika intesto, renoj kaj pulmoj. Oftaj homaj SULToj inkluzivasSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, kajSULT1C4 (tabelo 1). Por la plej multaj substratoj, sulfotransferase mediaciita metabolo ofte elmontras tipajn substratajn inhibiciokarakterizaĵojn; Malaltaj substrataj koncentriĝniveloj tipe induktas enzimesprimon.

Tabelo 1 La distribuo kaj funkcio de la parte SULT-superfamilio en la homa korpo

5 Ŝlosilaj Aplikoj de SULT en Drug Development

5.1 In Vitro Taksado de DDI Bazita sur Metabolo

La en vitro taksado de SULT-mediaciita DDI estas plejparte farita per selektemaj inhibitoroj (kiel ekzemple kvercetino, DCNP) aŭ rekombinaj enzimsistemoj en homa hepata citoplasmo aŭ ĉelmodeloj esprimanta specifajn SULT-subtipojn. Eksperimenta dezajno tipe inkludas:

Metabola fenotipa analizo: Kvantu la indicon de sulfata metabolito-generado per LC-MS/MS kaj kalkulu la inhibician indicon (IC50/Ki-valoro).

Klinika riska prognozo: Se la inhibitoro signife reduktas metabolitproduktadon (inhibicia indico> 50%), ĝi sugestas, ke ĝi povas malhelpi la forigon de drogoj dependaj de SULT-metabolo, kaj plia en vivo validado estas necesa.

5.2 SULT Studo pri Metabola Stabileco

En drog-evoluo, la studo de SULT-metabola stabileco estas farita per en-vitra kovado (hepata citoplasmo/APS) kombinita kun LC-MS/MS-analizo por determini drog-sulfatigan indicon kaj metabolitgeneracion, identigi ŝlosilajn SULT-subtipajn kontribuojn, taksi metabolajn malplenigriskojn kaj gvidi strukturan optimumigon.

5.3 Esplorado pri Metabola Substrato

La substrata esplormetodo (metabola vojo identigmetodo) de SULT povas rekte rilati al la dezajno de CYP-enzimoj, kiu unue uzas kemian inhibicion por ekzameni signifajn subtipojn, kaj tiam kontrolas ilin kun genrekombinazoj kaj kalkulas ilian relativan kontribuon.

La ĉefa principo kaj teknika vojo de la kemia inhibicia testo de SULT estas taksi ĉu patrina metabolo aŭ produktado de metabolito estas malhelpitaj modifante la selektemajn inhibilojn Quercetin kaj DCNP de SULT en la homa hepata citoplasma sistemo.

5.4 Esplorado pri Enzima Inhibicio

SULT estas implikita en la metabolo de multoblaj endogenaj substancoj kaj drogoj. Se drogoj estas evoluigitaj por malhelpi la agadon de SULT, povas ekzisti eblaj sekurecproblemoj dum dividado de medikamentoj. La ĉefa principo kaj teknika vojo de SULT-enzima inhibicia analizo estas uzi SULT-puran enzimsistemon por detekti ĉu la produktado de metabolito p-nitrofenolsulfato estas malhelpita aldonante esplorajn medikamentojn kaj sondi substratojn kiel p-nitrofenolo.

6 Konkludo

Sulfotransferazo (SULT) ludas kritikan rolon en drogmetabolo, drogo-droginteragoj (DDI), kaj sekureca takso. La sulfata metabolo mediaciita de ĝi influas drogsenigon, aktivigon, aŭ toksecon (kiel ekzemple la metabolo de hormonmedikamentoj kaj mediaj malpurigaĵoj), dum enziminhibiciaj studoj povas antaŭdiri klinikan DDI-riskon. Kombinante en vitro-modelojn (hepata citoplasmo, rekombinaj enzimoj) kun LC-MS/MS-teknologio, la metabolaj kontribuoj de SULT-subtipoj (kiel SULT1A1, SULT2A1) povas esti klarigitaj, gvidante drogstrukturooptimumigon kaj personigitan medikamentadon. En la estonteco, progresintaj modeloj kiel organoidoj plue plibonigos la tradukan valoron de SULT-esplorado, disponigante pli precizajn taksadkriteriojn por metabola stabileco kaj sekureco en drog-evoluo.

Referenco

Lio, Y. , Lindsay, J. , Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). Strukturo, funkcio kaj polimorfismo de homaj citosolaj sulfotransferazoj. Nuna metabolo de drogoj, 9(2), 99-105.