DDI ஆராய்ச்சி, வளர்சிதை மாற்ற நிலைத்தன்மை மற்றும் என்சைம் தடுப்புக்கான Sulfotransferase(SULT)

முக்கிய வார்த்தைகள்: மருந்து-மருந்து தொடர்பு (DDI), சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (SULT), என்சைம் தடுப்பு, SULT வளர்சிதை மாற்றம், வளர்சிதை மாற்ற நிலைத்தன்மை, மனித SULT1A1 என்சைம், மனித SULT1A3 என்சைம், மனித SULT1B1 என்சைம், மனித SULT1C2, மனித SULT1C4 என்சைம், மனித SULT1C4 SULT2A1 என்சைம்

1 IPHASE உற்பத்தி செய்கிறது

2 மருந்து வளர்ச்சியில் என்சைம் ஆராய்ச்சி

மருந்து வளர்ச்சியில், வளர்சிதை மாற்ற பினோடைப்கள் மற்றும் CYP450, UGT, SULT போன்ற வளர்சிதை மாற்ற நொதிகளின் என்சைம் தடுப்பு பற்றிய ஆய்வு முக்கியமானது. வளர்சிதை மாற்ற பினோடைப் ஆராய்ச்சியானது, LC-MS/MS தொழில்நுட்பத்துடன் இணைந்த விட்ரோ மாடல்களில் முக்கிய வளர்சிதை மாற்ற பாதைகள், முக்கிய வளர்சிதை மாற்ற நொதிகள் மற்றும் மருந்துகளின் இயக்க அளவுருக்கள் (கிமீ/விமேக்ஸ் போன்றவை) ஆகியவற்றைக் கண்டறிந்து, தனிப்பயனாக்கப்பட்ட மருந்துகளில் மரபணு பாலிமார்பிஸத்தின் தாக்கத்தை மதிப்பிடுகிறது. என்சைம் தடுப்பு ஆராய்ச்சி, வளர்சிதை மாற்ற நொதிகளில் மருந்துகள் அல்லது சேர்மங்களின் தடுப்பு விளைவுகளில் கவனம் செலுத்துகிறது (அதாவது மீளக்கூடிய/மீளமுடியாத தடுப்பு போன்றவை), கணிக்க IC50/Ki மதிப்புகளை அளவிடுகிறது.மருந்து-மருந்து தொடர்பு (DDI)ஆபத்து. இந்த ஆய்வுகள் மருந்து வடிவமைப்பை மேம்படுத்துவதற்கும், பாதுகாப்பை மதிப்பிடுவதற்கும் (நச்சு வளர்சிதை மாற்றங்களைக் கண்டறிதல் போன்றவை) மற்றும் துல்லியமான மருந்துகளை வழிநடத்துவதற்கும் அறிவியல் அடிப்படையை வழங்குகின்றன. முக்கிய சவாலானது இன் விட்ரோவை இன் விவோ தரவுகளாக மாற்றுவது மற்றும் குறைந்த மிகுதியான வளர்சிதை மாற்றங்களைக் கண்டறிதல் உணர்திறன் ஆகியவற்றில் உள்ளது. எதிர்காலத்தில், ஆராய்ச்சி நம்பகத்தன்மையை மேலும் மேம்படுத்த ஆர்கனாய்டுகள் போன்ற மேம்பட்ட மாதிரிகள் பயன்படுத்தப்படலாம்.

3 சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (SULT)

சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (SULT)சல்பேட் குழுக்களின் பரிமாற்றத்தை ஊக்குவிக்கும் ஒரு வகை டிரான்ஸ்ஃபரேஸ் மற்றும் உட்புற கலவைகள் (ஹார்மோன்கள் மற்றும் நரம்பியக்கடத்திகள் போன்றவை) மற்றும் வெளிப்புற கலவைகள் (மருந்துகள் மற்றும் சுற்றுச்சூழல் மாசுபடுத்திகள் போன்றவை) வளர்சிதை மாற்றத்தில் ஈடுபட்டுள்ளது. சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ்கள் முக்கியமாக சைட்டோபிளாசம் மற்றும் கோல்கி கருவியில் அமைந்துள்ளன, சிறிய மூலக்கூறு அடி மூலக்கூறுகள் (மருந்துகள், ஹார்மோன்கள், நரம்பியக்கடத்திகள் போன்றவை) மற்றும் பெரிய மூலக்கூறுகள் (பெப்டைடுகள், புரதங்கள், லிப்பிடுகள், கிளைகோசமினோகிளைகான்கள் போன்றவை) சல்பேஷனில் ஈடுபட்டுள்ளன. SULT1, SULT2 மற்றும் SULT4 உள்ளிட்ட பல துணை வகைகளைக் கொண்டதாக சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ்கள் அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன. சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸின் செயலிழப்பு அசாதாரண மருந்து வளர்சிதை மாற்றம், புற்றுநோய், நாளமில்லா கோளாறுகள் மற்றும் நரம்பியல் கோளாறுகளுக்கு வழிவகுக்கும்.

4 சல்பேஷன்/சல்போனேஷன் வளர்சிதை மாற்றம்

சல்போனேஷன் வளர்சிதை மாற்றம் (சல்ஃபேஷன் வளர்சிதை மாற்றம் என்றும் அழைக்கப்படுகிறது) மருந்துகளின் விவோ அகற்றலில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது மற்றும் புதிய மருந்து வளர்ச்சி மற்றும் பகுத்தறிவு மருத்துவ மருந்து பயன்பாட்டிற்கான முக்கிய அடித்தளமாகும். மனித சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (சல்பேடேஸ் என்றும் அழைக்கப்படுகிறது) உடலில் பரந்த அளவிலான அடி மூலக்கூறுகளைக் கொண்டுள்ளது, முக்கியமாக கல்லீரல், சிறுகுடல், சிறுநீரகங்கள் மற்றும் நுரையீரல் போன்ற உறுப்புகளில் விநியோகிக்கப்படுகிறது. பொதுவான மனித SULTகள் அடங்கும்SULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, மற்றும்SULT1C4 (அட்டவணை 1). பெரும்பாலான அடி மூலக்கூறுகளுக்கு, சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் மத்தியஸ்த வளர்சிதை மாற்றம் பெரும்பாலும் பொதுவான அடி மூலக்கூறு தடுப்பு பண்புகளை வெளிப்படுத்துகிறது; குறைந்த அடி மூலக்கூறு செறிவு நிலைகள் பொதுவாக என்சைம் வெளிப்பாட்டைத் தூண்டும்.

அட்டவணை 1 மனித உடலில் ஓரளவு SULT சூப்பர் குடும்பத்தின் விநியோகம் மற்றும் செயல்பாடு

மருந்து வளர்ச்சியில் SULT இன் 5 முக்கிய பயன்பாடுகள்

5.1 வளர்சிதை மாற்றத்தின் அடிப்படையில் DDI இன் விட்ரோ மதிப்பீடு

SULT மத்தியஸ்த DDI இன் விட்ரோ மதிப்பீடு முக்கியமாக தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பான்கள் (குவெர்செடின், DCNP போன்றவை) அல்லது மனித கல்லீரல் சைட்டோபிளாசம் அல்லது குறிப்பிட்ட SULT துணை வகைகளை வெளிப்படுத்தும் செல் மாதிரிகளில் மறுசீரமைப்பு என்சைம் அமைப்புகள் மூலம் மேற்கொள்ளப்படுகிறது. சோதனை வடிவமைப்பு பொதுவாக அடங்கும்:

வளர்சிதை மாற்ற பினோடைப் பகுப்பாய்வு: LC-MS/MS மூலம் சல்பேட்டட் மெட்டாபொலைட் உற்பத்தியின் விகிதத்தை அளவிடவும் மற்றும் தடுப்பு வீதத்தை (IC50/Ki மதிப்பு) கணக்கிடவும்.

மருத்துவ அபாயக் கணிப்பு: தடுப்பானானது வளர்சிதை மாற்ற உற்பத்தியை (தடுப்பு விகிதம்> 50%) கணிசமாகக் குறைத்தால், அது SULT வளர்சிதை மாற்றத்தைச் சார்ந்த மருந்துகளின் அனுமதியில் குறுக்கிடலாம் என்றும், மேலும் விவோ சரிபார்ப்பு தேவைப்படுகிறது.

5.2 SULT வளர்சிதை மாற்ற நிலைத்தன்மை ஆய்வு

மருந்து வளர்ச்சியில், SULT வளர்சிதை மாற்ற நிலைத்தன்மை பற்றிய ஆய்வு, LC-MS/MS பகுப்பாய்வுடன் இணைந்து இன் விட்ரோ இன்குபேஷன் (ஹெபடிக் சைட்டோபிளாசம்/APS) மூலம் மருந்துகளின் சல்பேட் வீதம் மற்றும் வளர்சிதை மாற்றத்தை உருவாக்குதல், முக்கிய SULT துணை வகை பங்களிப்புகளை அடையாளம் காணுதல், வளர்சிதை மாற்ற அனுமதி அபாயங்களை மதிப்பீடு செய்தல் மற்றும் கட்டமைப்பு உகந்ததாக்குதல் ஆகியவற்றுக்கு வழிகாட்டுகிறது.

5.3 வளர்சிதை மாற்ற அடி மூலக்கூறு ஆராய்ச்சி

SULT இன் அடி மூலக்கூறு ஆராய்ச்சி முறை (வளர்சிதை மாற்ற பாதை அடையாள முறை) CYP என்சைம்களின் வடிவமைப்பை நேரடியாகக் குறிப்பிடுகிறது, இது முதலில் தொடர்புடைய துணை வகைகளைத் திரையிடுவதற்கு இரசாயனத் தடுப்பைப் பயன்படுத்துகிறது, பின்னர் அவற்றை மரபணு மறுசீரமைப்புகள் மூலம் சரிபார்த்து அவற்றின் ஒப்பீட்டு பங்களிப்பைக் கணக்கிடுகிறது.

SULT இன் இரசாயன தடுப்பு சோதனையின் முக்கிய கொள்கை மற்றும் தொழில்நுட்ப வழி, மனித கல்லீரல் சைட்டோபிளாசம் அமைப்பில் உள்ள தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பான்களான Quercetin மற்றும் DCNP ஆகியவற்றை மாற்றுவதன் மூலம் தாய்வழி வளர்சிதை மாற்றம் அல்லது வளர்சிதை மாற்ற உற்பத்தி தடுக்கப்படுகிறதா என்பதை மதிப்பீடு செய்வதாகும்.

5.4 என்சைம் தடுப்பு ஆராய்ச்சி

SULT ஆனது பல உட்புற பொருட்கள் மற்றும் மருந்துகளின் வளர்சிதை மாற்றத்தில் ஈடுபட்டுள்ளது. SULT இன் செயல்பாட்டைத் தடுக்கும் வகையில் மருந்துகள் உருவாக்கப்பட்டால், மருந்துகளைப் பகிரும்போது பாதுகாப்புச் சிக்கல்கள் இருக்கலாம். SULT என்சைம் தடுப்பு மதிப்பீட்டின் முக்கியக் கொள்கை மற்றும் தொழில்நுட்ப வழி, ஒரு SULT தூய நொதி அமைப்பைப் பயன்படுத்தி, மெட்டாபொலைட் p-நைட்ரோபீனால் சல்பேட் உற்பத்தி தடுக்கப்படுகிறதா என்பதை புலனாய்வு மருந்துகள் மற்றும் p-nitrophenol போன்ற ஆய்வு மூலக்கூறுகளைச் சேர்ப்பதன் மூலம் கண்டறியலாம்.

6 முடிவு

சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (SULT) மருந்து வளர்சிதை மாற்றம், மருந்து-மருந்து இடைவினைகள் (DDI) மற்றும் பாதுகாப்பு மதிப்பீட்டில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. அதன் மூலம் மத்தியஸ்தம் செய்யப்படும் சல்பேஷன் வளர்சிதை மாற்றம் மருந்து அனுமதி, செயல்படுத்தல் அல்லது நச்சுத்தன்மையை (ஹார்மோன் மருந்துகள் மற்றும் சுற்றுச்சூழல் மாசுபடுத்திகளின் வளர்சிதை மாற்றம் போன்றவை) பாதிக்கிறது, அதே நேரத்தில் என்சைம் தடுப்பு ஆய்வுகள் மருத்துவ DDI அபாயத்தைக் கணிக்க முடியும். LC-MS/MS தொழில்நுட்பத்துடன் உள்ள விட்ரோ மாடல்களை (கல்லீரல் சைட்டோபிளாசம், மறுசீரமைப்பு என்சைம்கள்) இணைப்பதன் மூலம், SULT துணை வகைகளின் (SULT1A1, SULT2A1 போன்றவை) வளர்சிதை மாற்ற பங்களிப்புகளை தெளிவுபடுத்தலாம், மருந்து அமைப்புமுறை மேம்படுத்தல் மற்றும் தனிப்பயனாக்கப்பட்ட மருந்துகளுக்கு வழிகாட்டலாம். எதிர்காலத்தில், ஆர்கனாய்டுகள் போன்ற மேம்பட்ட மாதிரிகள், SULT ஆராய்ச்சியின் மொழிபெயர்ப்பு மதிப்பை மேலும் மேம்படுத்தும், மேலும் மருந்து வளர்ச்சியில் வளர்சிதை மாற்ற நிலைத்தன்மை மற்றும் பாதுகாப்பிற்கான மிகவும் துல்லியமான மதிப்பீட்டு அளவுகோல்களை வழங்கும்.

குறிப்பு

லி, ஒய்., லிண்ட்சே, ஜே., வாங், எல்.எல்., & ஸௌ, எஸ்.எஃப். (2008). மனித சைட்டோசோலிக் சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸின் அமைப்பு, செயல்பாடு மற்றும் பாலிமார்பிசம். தற்போதைய மருந்து வளர்சிதை மாற்றம், 9(2), 99-105.