Sulfotransferase (SULT) per a Ricerca DDI, Stabilità Metabolica è Inibizione Enzimatica

Parole chiavi: droga - interazione droga (DDI), sulfotransferase (SULT), inibizione enzimatica, SULT metabolicu, stabilità metabolica, enzima SULT1A1 umanu, enzima SULT1A3 umanu, enzima SULT1B1 umanu, SULT1C2 umanu, enzima SULT1C4 umanu, enzima SULT1E1 umanu, enzima SULT1E1 umanu

1 IPHASE Produce

2 Ricerca Enzimatica in u Sviluppu di Drug

In u sviluppu di droghe, u studiu di i fenotipi metabolichi è l'inhibizione enzimatica di l'enzimi metabolichi cum'è CYP450, UGT, SULT, etc. A ricerca di u fenotipu metabolicu usa mudelli in vitro cumminati cù a tecnulugia LC - MS / MS per identificà i principali viaghji metabolichi, enzimi metabolichi chjave, è i so parametri cinetichi (cum'è Km / Vmax) di droghe, è valutà l'impattu di u polimorfismu genicu nantu à i medicazione persunalizati. A ricerca di l'inibizione di l'enzyme si focalizeghja nantu à l'effetti inhibitori di droghe o cumposti nantu à l'enzimi metabolichi (cum'è l'inibizione reversibile / irreversibile), misurà i valori IC50 / Ki per predichendu.droga - interazione droga (DDI)risicu. Questi studii furnisce una basa scientifica per ottimisà u disignu di droghe, valutà a sicurità (cum'è l'identificazione di metaboliti tossichi), è guidà a medicazione di precisione. A sfida di u core si trova in a cunversione di dati in vitro à in vivo è a sensibilità di rilevazione di metaboliti di bassa abbundanza. In u futuru, mudelli avanzati cum'è l'organoidi ponu esse aduprati per rinfurzà più l'affidabilità di a ricerca.

3 Sulfotransferase (SULT)

Sulfotransferase (SULT)hè un tipu di transferase chì catalyzes u trasferimentu di gruppi di sulfate è hè implicatu in u metabolismu di cumposti endogeni (cum'è l'hormone è neurotransmitters) è cumposti esogeni (cum'è droghe è contaminanti ambientali). Sulfotransferases sò principarmenti situati in u citoplasma è l'apparatu di Golgi, implicati in a sulfatazione di sustrati di molecule petite (cum'è droghe, hormone, neurotransmitters) è grande molécule (cum'è peptidi, proteini, lipidi, glycosaminoglycans). Sulfotransferases sò stati identificati per avè parechji sottotipi, principalmente SULT1, SULT2 è SULT4. A disfunzione di sulfotransferase pò purtà à u metabolismu anormale di a droga, u cancer, i disordini endocrini è i disordini neurologichi.

4 Sulfazione / Sulfonazione Metabolismu

U metabolismu di sulfonazione (cunnisciutu ancu cum'è metabolismu di sulfatazione) ghjoca un rolu impurtante in l'eliminazione in vivo di droghe è hè un fundamentu impurtante per u sviluppu di novi droghe è l'usu clinicu raziunale di droghe. A sulfotransferase umana (cunnisciuta ancu cum'è sulfatase) hà una larga gamma di sustrati in u corpu, principarmenti distribuiti in organi cum'è u fegatu, l'intestinu chjucu, i rini è i pulmoni. I SULT umani cumuni includenuSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, èSULT1C4 (tavula 1). Per a maiò parte di i sustrati, u metabolismu mediatu di sulfotransferase spessu mostra caratteristiche tipiche di inibizione di sustrato; Bassi livelli di cuncentrazione di sustrato induce tipicamente l'espressione enzimatica.

Table 1 A distribuzione è a funzione di a superfamiglia in parte SULT in u corpu umanu

5 Applicazioni chjave di SULT in u Sviluppu di Drug

5.1 Evaluazione in vitro di DDI Basatu nantu à u Metabolismu

A valutazione in vitro di DDI mediata da SULT hè principalmente realizata per mezu di inibitori selettivi (cum'è quercetin, DCNP) o sistemi enzimatici ricombinanti in u citoplasma epaticu umanu o mudelli di cellule chì esprimenu sottotipi SULT specifichi. U disignu sperimentale include tipicamente:

Analisi di fenotipu metabolicu: Quantify u rate of sulfated metabolite generation by LC-MS/MS and calculate the inhibition rate (IC50/Ki value).

Previsione di risicu clinicu: Se l'inhibitore reduce significativamente a produzzione di metabolite (inhibition rate> 50%), suggerisce chì pò interferiscenu cù l'eliminazione di droghe dipendente da u metabolismu SULT, è più validazione in vivo hè necessaria.

5.2 SULT Studiu di Stabilità Metabolica

In u sviluppu di droghe, u studiu di a stabilità metabolica SULT hè realizatu per incubazione in vitro (citoplasma epatico / APS) cumminatu cù l'analisi LC - MS / MS per determinà a tarifa di sulfatazione di a droga è a generazione di metaboliti, identificà i cuntributi chjave di u sottutipu SULT, evaluà i risichi di liberazione metabolica, è guidà l'ottimisazione strutturale.

5.3 Ricerca sustratu metabolicu

U metudu di ricerca di sustrato (metudu di identificazione di a via metabolica) di SULT pò riferite direttamente à u disignu di l'enzimi CYP, chì prima usa l'inibizione chimica per screening per i sottotipi pertinenti, è poi verificate cù recombinasi di geni è calculate a so cuntribuzione relativa.

U principiu principale è a strada tecnica di a prova di inibizione chimica di SULT hè di valutà se u metabolismu maternu o a produzzione di metaboliti sò inibiti mudificà l'inhibitori selettivi Quercetin è DCNP di SULT in u sistema di citoplasma epaticu umanu.

5.4 Research Inhibition Enzyme

SULT hè implicatu in u metabolismu di parechje sustanzi è droghe endogene. Se e droghe sò sviluppate per inibisce l'attività di SULT, ponu esse prublemi di sicurezza potenziale quandu si sparte droghe. U principiu principale è a strada tecnica di l'analisi di l'inibizione di l'enzima SULT hè di utilizà un sistema di enzima pura SULT per detectà se a produzzione di u metabolite p-nitrofenol sulfate hè inibita cù l'aghjunzione di droghe investigative è sustrati di sonda cum'è p-nitrofenol.

6 Cunclusioni

Sulfotransferase (SULT) ghjoca un rolu criticu in u metabolismu di a droga, l'interazzione di droga (DDI) è a valutazione di sicurezza. U metabolismu di sulfatazione mediatu da ellu affetta l'eliminazione di a droga, l'attivazione o a toxicità (cum'è u metabolismu di droghe hormonali è contaminanti ambientali), mentre chì i studii di inibizione enzimatica ponu predichendu u risicu di DDI clinicu. Cumminendu mudelli in vitro (citoplasma di fegato, enzimi recombinanti) cù a tecnulugia LC - MS / MS, i cuntributi metabolichi di i sottotipi SULT (cum'è SULT1A1, SULT2A1) ponu esse clarificati, guidanu l'ottimisazione di a struttura di a droga è a medicazione persunalizata. In u futuru, mudelli avanzati, cum'è l'organoidi, rinfurzà ancu u valore di traduzzione di a ricerca SULT, chì furnisce criteri di valutazione più precisi per a stabilità metabolica è a sicurità in u sviluppu di droghe.

Riferimentu

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). Struttura, funzione è polimorfismu di sulfotransferasi citosoliche umane. Metabolismo attuale di a droga, 9(2), 99-105.