डीडीआय संशोधन, चयापचय स्थिरता आणि एन्झाइम इनहिबिशनसाठी सल्फोट्रान्सफेरेस (SULT)

मुख्य शब्द: औषध SULT2A1 एन्झाइम

1 IPHAS उत्पादन करते

2 औषध विकासामध्ये एन्झाइमॅटिक संशोधन

औषधांच्या विकासामध्ये, CYP450, UGT, SULT, इत्यादी चयापचय एंझाइम्सच्या चयापचय phenotypes आणि enzyme inhibition चा अभ्यास महत्वाचा आहे. मेटाबॉलिक फेनोटाइप संशोधन मुख्य चयापचय मार्ग, प्रमुख चयापचय एंझाइम आणि औषधांचे त्यांचे गतिज मापदंड (जसे की Km/Vmax) ओळखण्यासाठी LC-MS/MS तंत्रज्ञानासह विट्रो मॉडेल्समध्ये वापरते आणि वैयक्तिक औषधांवर जीन पॉलिमॉर्फिझमच्या प्रभावाचे मूल्यांकन करते. एन्झाईम इनहिबिशन रिसर्च चयापचय एंझाइम्सवरील औषधांच्या किंवा संयुगांच्या प्रतिबंधात्मक प्रभावांवर लक्ष केंद्रित करते (जसे की उलट करता येण्याजोगे/अपरिवर्तनीय प्रतिबंध), अंदाज लावण्यासाठी IC50/Ki मूल्ये मोजणेऔषध-औषध संवाद (DDI)धोका हे अभ्यास औषधांची रचना ऑप्टिमाइझ करण्यासाठी, सुरक्षिततेचे मूल्यमापन करण्यासाठी (जसे की विषारी चयापचय ओळखणे) आणि अचूक औषधांचे मार्गदर्शन करण्यासाठी वैज्ञानिक आधार प्रदान करतात. इन विट्रो मधून इन व्हिव्हो डेटाचे रूपांतर आणि कमी विपुलता असलेल्या मेटाबोलाइट्सची ओळख संवेदनशीलता हे मुख्य आव्हान आहे. भविष्यात, ऑर्गनॉइड्स सारख्या प्रगत मॉडेल्सचा वापर संशोधनाची विश्वासार्हता वाढवण्यासाठी केला जाऊ शकतो.

3 सल्फोट्रान्सफेरेस (SULT)

सल्फोट्रान्सफेरेस (SULT)ट्रान्सफरेजचा एक प्रकार आहे जो सल्फेट गटांचे हस्तांतरण उत्प्रेरित करतो आणि अंतर्जात संयुगे (जसे की हार्मोन्स आणि न्यूरोट्रांसमीटर) आणि एक्सोजेनस संयुगे (जसे की औषधे आणि पर्यावरणीय प्रदूषक) च्या चयापचयात सामील असतो. सल्फोट्रान्सफेरेसेस प्रामुख्याने सायटोप्लाझम आणि गोल्गी उपकरणामध्ये स्थित असतात, लहान रेणू सब्सट्रेट्स (जसे की औषधे, हार्मोन्स, न्यूरोट्रांसमीटर) आणि मोठे रेणू (जसे की पेप्टाइड्स, प्रथिने, लिपिड्स, ग्लायकोसामिनोग्लायकन्स) च्या सल्फेशनमध्ये गुंतलेले असतात. सल्फोट्रान्सफेरेसचे अनेक उपप्रकार आहेत, ज्यात प्रामुख्याने SULT1, SULT2 आणि SULT4 यांचा समावेश आहे. सल्फोट्रान्सफेरेसच्या बिघडलेल्या कार्यामुळे असामान्य औषध चयापचय, कर्करोग, अंतःस्रावी विकार आणि न्यूरोलॉजिकल विकार होऊ शकतात.

4 सल्फेशन/सल्फोनेशन चयापचय

सल्फोनेशन चयापचय (ज्याला सल्फेशन चयापचय असेही म्हणतात) औषधांच्या व्हिव्हो विल्हेवाट लावण्यात महत्त्वाची भूमिका बजावते आणि नवीन औषध विकास आणि तर्कशुद्ध क्लिनिकल औषध वापरासाठी एक महत्त्वाचा पाया आहे. मानवी सल्फोट्रान्सफेरेस (ज्याला सल्फाटेस असेही म्हणतात) शरीरात विस्तीर्ण थर असतात, मुख्यतः यकृत, लहान आतडे, मूत्रपिंड आणि फुफ्फुस यासारख्या अवयवांमध्ये वितरीत केले जातात. सामान्य मानवी SULT समाविष्ट आहेतSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, आणिSULT1C4 (सारणी 1). बहुतेक सब्सट्रेट्ससाठी, सल्फोट्रान्सफेरेज मध्यस्थी चयापचय सहसा ठराविक सब्सट्रेट प्रतिबंध वैशिष्ट्ये प्रदर्शित करते; कमी सब्सट्रेट एकाग्रता पातळी विशेषत: एंजाइम अभिव्यक्ती प्रेरित करते.

तक्ता 1 मानवी शरीरात अंशतः SULT चे वितरण आणि कार्य

औषध विकासामध्ये SULT चे 5 प्रमुख अनुप्रयोग

5.1 मेटाबॉलिझमवर आधारित डीडीआयचे विट्रो मूल्यांकन

SULT मध्यस्थी DDI चे इन विट्रो मूल्यमापन प्रामुख्याने निवडक इनहिबिटर (जसे की क्वेर्सेटिन, DCNP) किंवा मानवी यकृताच्या सायटोप्लाझममधील रीकॉम्बिनंट एन्झाइम प्रणाली किंवा विशिष्ट SULT उपप्रकार व्यक्त करणाऱ्या सेल मॉडेल्सद्वारे केले जाते. प्रायोगिक डिझाइनमध्ये सामान्यतः समाविष्ट असते:

मेटाबॉलिक फिनोटाइप विश्लेषण: LC-MS/MS द्वारे सल्फेट मेटाबोलाइट निर्मितीचा दर मोजा आणि प्रतिबंध दर (IC50/Ki मूल्य) मोजा.

क्लिनिकल जोखीम अंदाज: जर इनहिबिटरने मेटाबोलाइटचे उत्पादन लक्षणीयरीत्या कमी केले (निरोधक दर>50%), तर हे सूचित करते की ते SULT चयापचयवर अवलंबून असलेल्या औषधांच्या क्लिअरन्समध्ये व्यत्यय आणू शकते आणि पुढे vivo प्रमाणीकरण आवश्यक आहे.

5.2 SULT चयापचय स्थिरता अभ्यास

औषधांच्या विकासामध्ये, SULT चयापचय स्थिरतेचा अभ्यास LC-MS/MS विश्लेषणासह एकत्रित इन विट्रो इनक्यूबेशन (हिपॅटिक सायटोप्लाझम/एपीएस) द्वारे केला जातो आणि ड्रग सल्फेशन रेट आणि मेटाबोलाइट जनरेशन निर्धारित करणे, मुख्य SULT उपप्रकार योगदान ओळखणे, चयापचय क्लीयरन्स जोखमींचे मूल्यांकन करणे, आणि मार्गदर्शक रचना तयार करणे.

5.3 मेटाबॉलिक सब्सट्रेट संशोधन

SULT ची सब्सट्रेट संशोधन पद्धत (चयापचय मार्ग ओळख पद्धत) थेट CYP एन्झाईम्सच्या डिझाइनचा संदर्भ घेऊ शकते, जे संबंधित उपप्रकारांसाठी प्रथम रासायनिक प्रतिबंध वापरते आणि नंतर त्यांना जीन रीकॉम्बिनेसेससह सत्यापित करते आणि त्यांच्या सापेक्ष योगदानाची गणना करते.

SULT च्या रासायनिक प्रतिबंध चाचणीचे मुख्य तत्त्व आणि तांत्रिक मार्ग म्हणजे मानवी यकृताच्या सायटोप्लाझम प्रणालीमध्ये SULT चे निवडक अवरोधक Quercetin आणि DCNP बदलून मातृ चयापचय किंवा चयापचय उत्पादन प्रतिबंधित आहे की नाही हे मूल्यांकन करणे.

5.4 एंजाइम प्रतिबंध संशोधन

SULT अनेक अंतर्जात पदार्थ आणि औषधांच्या चयापचयात सामील आहे. SULT च्या क्रियाकलापांना प्रतिबंध करण्यासाठी औषधे विकसित केली जात असल्यास, औषधे सामायिक करताना संभाव्य सुरक्षा समस्या असू शकतात. SULT एन्झाईम इनहिबिशन परखचे मुख्य तत्त्व आणि तांत्रिक मार्ग म्हणजे p-nitrophenol सारखी तपासणी औषधे आणि प्रोब सब्सट्रेट्स जोडून मेटाबोलाइट p-nitrophenol sulfate चे उत्पादन रोखले जाते की नाही हे शोधण्यासाठी SULT शुद्ध एंजाइम प्रणाली वापरणे.

6 निष्कर्ष

सल्फोट्रान्सफेरेस (SULT) औषध चयापचय, औषध-औषध संवाद (DDI) आणि सुरक्षितता मूल्यांकनामध्ये महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावते. सल्फेशन चयापचय द्वारे मध्यस्थी करून औषध क्लिअरन्स, सक्रियता, किंवा विषारीपणा (जसे की संप्रेरक औषधे आणि पर्यावरणीय प्रदूषकांचे चयापचय) प्रभावित करते, तर एंजाइम प्रतिबंध अभ्यास क्लिनिकल DDI जोखमीचा अंदाज लावू शकतात. LC-MS/MS तंत्रज्ञानासह इन विट्रो मॉडेल्स (यकृत साइटोप्लाझम, रीकॉम्बिनंट एन्झाईम्स) एकत्र करून, SULT उपप्रकार (जसे की SULT1A1, SULT2A1) चे चयापचय योगदान स्पष्ट केले जाऊ शकते, औषध संरचना ऑप्टिमायझेशन आणि वैयक्तिक औषधोपचारासाठी मार्गदर्शन करते. भविष्यात, ऑर्गनॉइड्ससारखी प्रगत मॉडेल्स SULT संशोधनाचे अनुवादात्मक मूल्य आणखी वाढवतील, चयापचय स्थिरता आणि औषध विकासात सुरक्षिततेसाठी अधिक अचूक मूल्यमापन निकष प्रदान करतील.

संदर्भ

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). मानवी सायटोसोलिक सल्फोट्रान्सफेरेसची रचना, कार्य आणि बहुरूपता. वर्तमान औषध चयापचय, 9(2), 99-105.