Sulfotransferase (SULT) ho an'ny fikarohana DDI, fitoniana metabolika, ary fanakanana Enzyme

Teny fototra: zava-mahadomelina-fifandraisana amin'ny zava-mahadomelina (DDI), sulfotransferase (SULT), fanakanana anzima, metabolika SULT, stabilité metabolika, enzyme SULT1A1 olombelona, enzyme SULT1A3 olombelona, enzyme SULT1B1 olombelona, SULT1C2 olombelona, enzyme SULT1C4 olombelona, enzyme SULT1E1 olombelona, enzyme SULT2A1 olombelona

1 IPHASE Mamokatra

2 Fikarohana Enzymatic amin'ny Fampandrosoana zava-mahadomelina

Amin'ny fampivoarana zava-mahadomelina, ny fandalinana ny phenotypes metabolika sy ny fanakanana anzima amin'ny enzyme metabolika toy ny CYP450, UGT, SULT, sns. Ny fikarohana metabolika phenotype dia mampiasa modely in vitro miaraka amin'ny teknolojia LC - MS / MS hamantarana ny lalan'ny metabolika lehibe, ny enzyme metabolika fototra, ary ny mari-pamantarana kinetika (toy ny Km / Vmax) amin'ny zava-mahadomelina, ary manombana ny fiantraikan'ny polymorphisme génétique amin'ny fanafody manokana. Mifantoka amin'ny fiantraikan'ny zava-mahadomelina na fitambarana amin'ny enzyme metabolika (toy ny inhibition azo ovaina/tsy azo ovaina), ny fandrefesana ny soatoavin'ny IC50/Ki mba haminavina.fifandraisana amin'ny zava-mahadomelina (DDI)risika. Ireo fanadihadiana ireo dia manome fototra ara-tsiansa amin'ny fanatsarana ny famolavolana zava-mahadomelina, ny fanombanana ny fiarovana (toy ny famantarana ny metabolites misy poizina), ary ny fitarihana ny fanafody marina. Ny fanamby fototra dia ny fiovam-po amin'ny angon-drakitra in vitro ho in vivo sy ny fahatsapan'ny metabolites ambany be. Amin'ny ho avy dia azo ampiasaina ny maodely mandroso toy ny organoids mba hanamafisana bebe kokoa ny fahatokisana ny fikarohana.

3 Sulfotransferase (SULT)

Sulfotransferase (SULT)dia karazana transferase izay manetsika ny famindrana vondrona sulfate ary mandray anjara amin'ny metabolismin'ny kapoaky ny endogenous (toy ny hormones sy ny neurotransmitters) ary ny kanto exogenous (toy ny zava-mahadomelina sy ny loton'ny tontolo iainana). Sulfotransferases no tena hita ao amin'ny cytoplasm sy Golgi fitaovana, tafiditra ao amin'ny sulfatation ny molekiola substrate kely (toy ny zava-mahadomelina, hormonina, neurotransmitters) sy ny lehibe molekiola (toy ny peptides, proteinina, lipids, glycosaminoglycans). Ny Sulfotransferases dia fantatra fa manana subtypes maro, indrindra indrindra fa ny SULT1, SULT2, ary SULT4. Ny tsy fahombiazan'ny sulfotransferase dia mety hitarika amin'ny metabolisma zava-mahadomelina tsy ara-dalàna, homamiadana, aretin'ny endocrine, ary aretin'ny neurolojia.

4 Sulfation / Sulfonation Metabolism

Ny metabolism sulfonation (fantatra ihany koa amin'ny hoe metabolism sulfation) dia mitana anjara toerana lehibe amin'ny fanariana fanafody in vivo ary fototra manan-danja amin'ny fampivoarana zava-mahadomelina vaovao sy ny fampiasana zava-mahadomelina ara-tsaina. Ny sulfotransferase olombelona (fantatra ihany koa amin'ny hoe sulfatase) dia manana substrate isan-karazany ao amin'ny vatana, miparitaka indrindra amin'ny taova toy ny aty, ny tsinainy, ny voa ary ny havokavoka. Anisan'izany ny SULT olombelona mahazatraSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, arySULT1C4 (tabilao 1). Ho an'ny ankamaroan'ny substrate, ny metabolisma mpanelanelana amin'ny sulfotransferase dia matetika mampiseho toetra manakana ny substrate; Ny haavon'ny fatran'ny substrate ambany dia matetika miteraka fanehoana anzima.

Table 1 Ny fizarana sy ny fiasan'ny ampahany SULT superfamily ao amin'ny vatan'olombelona

5 Fampiharana lehibe amin'ny SULT amin'ny fampivoarana zava-mahadomelina

5.1 In Vitro fanombanana ny DDI mifototra amin'ny Metabolism

Ny fanombanana in vitro an'ny DDI mediated SULT dia atao amin'ny alàlan'ny inhibitors mifantina (toy ny quercetin, DCNP) na ny rafitra anzima recombinant ao amin'ny cytoplasm hepatic olombelona na modely sela maneho ny subtype SULT manokana. Ny famolavolana andrana mazàna dia ahitana:

Metabolic phenotype analysis: Alao isa ny tahan'ny famokarana metabolite misy sulfate amin'ny alalan'ny LC-MS/MS ary kajy ny tahan'ny fanakanana (sandany IC50/Ki).

Faminaniana momba ny loza mety hitranga amin'ny klinika: Raha toa ka mampihena be ny famokarana metabolite ny inhibitory (ny tahan'ny inhibition> 50%), dia manolo-kevitra fa mety hanelingelina ny fanesorana zava-mahadomelina miankina amin'ny metabolisma SULT izany, ary ilaina ny fanamarinana in vivo.

5.2 Fandinihana ny fahamarinan'ny metabolika SULT

Amin'ny fampivoarana zava-mahadomelina, ny fandalinana ny fahamarinan'ny metabolika SULT dia atao amin'ny alàlan'ny incubation in vitro (cytoplasm hepatic / APS) miaraka amin'ny LC - MS / MS fanadihadiana mba hamaritana ny tahan'ny sulfation zava-mahadomelina sy ny famokarana metabolite, hamantatra ny fandraisana anjara subtype SULT, manombana ny risika amin'ny fanadiovana metabolika, ary mitarika fanatsarana ara-drafitra.

5.3 Fikarohana momba ny substrate metabolika

Ny fomba fikarohana substrate (mety ho famantarana ny lalan'ny metabolika) an'ny SULT dia afaka manondro mivantana ny famolavolana anzima CYP, izay mampiasa voalohany ny fanakanana simika mba hijerena ireo subtypes mifandraika amin'izany, ary avy eo dia manamarina azy ireo amin'ny recombinases ny fototarazo ary manisa ny anjara birikiny.

Ny fitsipika fototra sy ny lalana ara-teknika amin'ny fitsapana simika amin'ny SULT dia ny fanombanana raha voasakana ny metabolisma na ny famokarana metabolite amin'ny alàlan'ny fanovana ny inhibitors Quercetin sy DCNP an'ny SULT ao amin'ny rafitra cytoplasm hepatic olombelona.

5.4 Fikarohana momba ny fanakanana Enzyme

Ny SULT dia mandray anjara amin'ny metabolisman'ny akora sy zava-mahadomelina endogenous maro. Raha novolavolaina hanakanana ny asan'ny SULT ny zava-mahadomelina, dia mety hisy olana mety hitranga rehefa mizara zava-mahadomelina. Ny fitsipika fototra sy ny lalana ara-teknika ny SULT enzyme inhibition assay dia ny fampiasana rafitra anzima madio SULT hamantarana raha voasakana ny famokarana metabolite p-nitrophenol sulfate amin'ny fampidirana fanafody fanadihadiana sy substrate probe toy ny p-nitrophenol.

6 Famaranana

Sulfotransferase (SULT) dia mitana anjara toerana lehibe amin'ny metabolisma zava-mahadomelina, ny fifandraisana amin'ny zava-mahadomelina (DDI), ary ny fanombanana ny fiarovana. Ny metabolisman'ny sulfation mpanelanelana azy dia misy fiantraikany amin'ny fanadiovana ny zava-mahadomelina, ny fampahavitrihana, na ny poizina (toy ny metabolisman'ny zava-mahadomelina hormonina sy ny loton'ny tontolo iainana), raha toa kosa ny fanadihadiana momba ny fanakanana anzima dia afaka maminavina ny risika DDI klinika. Amin'ny fampifangaroana ireo modely in vitro (cytoplasm amin'ny atiny, enzymes recombinant) miaraka amin'ny teknolojia LC - MS / MS, ny fandraisana anjara metabolika amin'ny subtypes SULT (toy ny SULT1A1, SULT2A1) dia azo hazavaina, mitarika fanatsarana ny rafitry ny zava-mahadomelina ary fanafody manokana. Amin'ny ho avy, ny modely mandroso toy ny organoids dia hampitombo bebe kokoa ny sandan'ny fandikana ny fikarohana SULT, manome fepetra fanombanana marina kokoa momba ny fahamarinan-toerana sy ny fiarovana ny metabolika amin'ny fampivoarana zava-mahadomelina.

Reference

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). Ny rafitra, ny fiasa ary ny polymorphisme ny sulfotransferases cytosolic olombelona. Metabolisma amin'izao fotoana izao, 9(2), 99-105.