DDI গবেষণা, বিপাকীয় স্থিতিশীলতা, এবং এনজাইম বাধার জন্য সালফোট্রান্সফেরেজ (SULT)

মূল শব্দ: ড্রাগ-ড্রাগ ইন্টারঅ্যাকশন (DDI), সালফোট্রান্সফেরেজ (SULT), এনজাইম ইনহিবিশন, SULT বিপাকীয়, বিপাকীয় স্থায়িত্ব, হিউম্যান SULT1A1 এনজাইম, হিউম্যান SULT1A3 এনজাইম, হিউম্যান SULT1B1 এনজাইম, হিউম্যান SULT1C2, হিউম্যান SULT1C2, হিউম্যান SULT1C2, হিউম্যান এনজাইম 1সুল্ট এনজাইম SULT2A1 এনজাইম

1 আইফেস উত্পাদন করে

2 ওষুধ উন্নয়নে এনজাইমেটিক গবেষণা

ওষুধের বিকাশে, CYP450, UGT, SULT ইত্যাদির মতো বিপাকীয় এনজাইমগুলির বিপাকীয় ফেনোটাইপ এবং এনজাইম প্রতিরোধের অধ্যয়ন অত্যন্ত গুরুত্বপূর্ণ। বিপাকীয় ফেনোটাইপ গবেষণা LC-MS/MS প্রযুক্তির সাথে মিলিত ভিট্রো মডেল ব্যবহার করে ওষুধের প্রধান বিপাকীয় পথ, মূল বিপাকীয় এনজাইম এবং তাদের গতিগত পরামিতি (যেমন Km/Vmax) সনাক্ত করতে এবং ব্যক্তিগতকৃত ওষুধে জিন পলিমারফিজমের প্রভাব মূল্যায়ন করে। এনজাইম ইনহিবিশন রিসার্চ বিপাকীয় এনজাইমগুলিতে ওষুধ বা যৌগগুলির প্রতিরোধমূলক প্রভাবের উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে (যেমন বিপরীত/অপরিবর্তনীয় বাধা), পূর্বাভাস দেওয়ার জন্য IC50/Ki মান পরিমাপ করেড্রাগ-ড্রাগ মিথস্ক্রিয়া (DDI)ঝুঁকি এই অধ্যয়নগুলি ওষুধের নকশা অপ্টিমাইজ করার, নিরাপত্তার মূল্যায়ন (যেমন বিষাক্ত বিপাক সনাক্তকরণ) এবং নির্ভুল ওষুধের নির্দেশনার জন্য বৈজ্ঞানিক ভিত্তি প্রদান করে। মূল চ্যালেঞ্জটি ইন ভিট্রো থেকে ইন ভিভো ডেটাতে রূপান্তর এবং কম প্রাচুর্য বিপাক সনাক্তকরণের সংবেদনশীলতার মধ্যে রয়েছে। ভবিষ্যতে, অর্গানয়েডের মতো উন্নত মডেলগুলি গবেষণার নির্ভরযোগ্যতা আরও বাড়ানোর জন্য ব্যবহার করা যেতে পারে।

3 সালফোট্রান্সফেরেজ (SULT)

সালফোট্রান্সফেরেজ (SULT)এক ধরনের ট্রান্সফারেজ যা সালফেট গ্রুপের স্থানান্তরকে অনুঘটক করে এবং অন্তঃসত্ত্বা যৌগ (যেমন হরমোন এবং নিউরোট্রান্সমিটার) এবং বহিরাগত যৌগ (যেমন ওষুধ এবং পরিবেশ দূষণকারী) বিপাকের সাথে জড়িত। সালফোট্রান্সফেরেজগুলি মূলত সাইটোপ্লাজম এবং গোলগি যন্ত্রপাতিতে অবস্থিত, ছোট অণু স্তরগুলির (যেমন ওষুধ, হরমোন, নিউরোট্রান্সমিটার) এবং বৃহৎ অণু (যেমন পেপটাইড, প্রোটিন, লিপিড, গ্লাইকোসামিনোগ্লাইকান) এর সালফেশনে জড়িত। সালফোট্রান্সফেরেসের একাধিক উপপ্রকার রয়েছে বলে চিহ্নিত করা হয়েছে, প্রধানত SULT1, SULT2 এবং SULT4 সহ। সালফোট্রান্সফেরেজের কার্যকারিতা অস্বাভাবিক ওষুধের বিপাক, ক্যান্সার, এন্ডোক্রাইন ডিসঅর্ডার এবং স্নায়বিক ব্যাধি হতে পারে।

4 সালফেশন/সালফোনেশন মেটাবলিজম

সালফোনেশন মেটাবলিজম (সালফেশন মেটাবলিজম নামেও পরিচিত) ওষুধের ভিভো নিষ্পত্তিতে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে এবং এটি নতুন ওষুধের বিকাশ এবং যৌক্তিক ক্লিনিকাল ওষুধ ব্যবহারের জন্য একটি গুরুত্বপূর্ণ ভিত্তি। হিউম্যান সালফোট্রান্সফেরেজ (সালফেটেজ নামেও পরিচিত) এর শরীরে বিস্তৃত স্তর রয়েছে, যা প্রধানত লিভার, ছোট অন্ত্র, কিডনি এবং ফুসফুসের মতো অঙ্গগুলিতে বিতরণ করা হয়। সাধারণ মানুষের SULT অন্তর্ভুক্তSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, এবংSULT1C4 (সারণী 1)। বেশিরভাগ সাবস্ট্রেটের জন্য, সালফোট্রান্সফেরেজ মধ্যস্থতাকারী বিপাক প্রায়শই সাধারণ সাবস্ট্রেট প্রতিরোধের বৈশিষ্ট্যগুলি প্রদর্শন করে; নিম্ন স্তরের ঘনত্বের মাত্রা সাধারণত এনজাইম প্রকাশকে প্ররোচিত করে।

সারণী 1 মানবদেহে অতিপরিবারে আংশিকভাবে SULT এর বিতরণ এবং কার্যকারিতা

ড্রাগ ডেভেলপমেন্টে SULT-এর 5 মূল প্রয়োগ

5.1 বিপাকের উপর ভিত্তি করে ডিডিআই-এর ভিট্রো মূল্যায়ন

SULT মধ্যস্থতাকারী DDI-এর ইন ভিট্রো মূল্যায়ন প্রধানত নির্বাচনী ইনহিবিটর (যেমন quercetin, DCNP) বা মানুষের হেপাটিক সাইটোপ্লাজম বা নির্দিষ্ট SULT উপপ্রকার প্রকাশকারী কোষের মডেলের রিকম্বিন্যান্ট এনজাইম সিস্টেমের মাধ্যমে করা হয়। পরীক্ষামূলক নকশা সাধারণত অন্তর্ভুক্ত:

বিপাকীয় ফেনোটাইপ বিশ্লেষণ: এলসি

ক্লিনিকাল ঝুঁকি ভবিষ্যদ্বাণী: যদি ইনহিবিটর উল্লেখযোগ্যভাবে বিপাক উত্পাদন হ্রাস করে (নিরোধের হার>50%), এটি পরামর্শ দেয় যে এটি SULT বিপাকের উপর নির্ভরশীল ওষুধের ছাড়পত্রে হস্তক্ষেপ করতে পারে এবং আরও ভিভো বৈধতা প্রয়োজন।

5.2 SULT বিপাকীয় স্থিতিশীলতা অধ্যয়ন

ওষুধের বিকাশে, SULT বিপাকীয় স্থায়িত্বের অধ্যয়ন ইন ভিট্রো ইনকিউবেশন (হেপাটিক সাইটোপ্লাজম/এপিএস) এর মাধ্যমে পরিচালিত হয় LC-MS/MS বিশ্লেষণের সাথে ড্রাগ সালফেশন রেট এবং মেটাবোলাইট জেনারেশন নির্ধারণ করতে, মূল SULT সাব-টাইপ অবদান সনাক্ত করতে, বিপাকীয় ক্লিয়ারেন্স ঝুঁকির মূল্যায়ন এবং অপ্টিমাইজেশন নির্দেশিকা।

5.3 মেটাবলিক সাবস্ট্রেট গবেষণা

SULT-এর সাবস্ট্রেট রিসার্চ পদ্ধতি (মেটাবলিক পাথওয়ে আইডেন্টিফিকেশন মেথড) সরাসরি CYP এনজাইমগুলির ডিজাইনকে নির্দেশ করতে পারে, যা প্রথমে প্রাসঙ্গিক সাবটাইপগুলির জন্য স্ক্রীনে রাসায়নিক বাধা ব্যবহার করে এবং তারপর জিন রিকম্বিনেসের সাথে যাচাই করে এবং তাদের আপেক্ষিক অবদান গণনা করে।

SULT-এর রাসায়নিক বাধা পরীক্ষার মূল নীতি এবং প্রযুক্তিগত রুট হল মানুষের হেপাটিক সাইটোপ্লাজম সিস্টেমে SULT-এর নির্বাচনী ইনহিবিটর Quercetin এবং DCNP পরিবর্তন করে মাতৃ বিপাক বা বিপাক উত্পাদন বাধাগ্রস্ত হয় কিনা তা মূল্যায়ন করা।

5.4 এনজাইম ইনহিবিশন রিসার্চ

SULT একাধিক অন্তঃসত্ত্বা পদার্থ এবং ওষুধের বিপাকের সাথে জড়িত। যদি ওষুধগুলি SULT-এর কার্যকলাপকে বাধা দেওয়ার জন্য তৈরি করা হয়, তাহলে ওষুধগুলি ভাগ করার সময় সম্ভাব্য নিরাপত্তা সমস্যা হতে পারে। SULT এনজাইম ইনহিবিশন অ্যাসের প্রধান নীতি এবং প্রযুক্তিগত রুট হল একটি SULT বিশুদ্ধ এনজাইম সিস্টেম ব্যবহার করা যাতে বিপাকীয় p-nitrophenol সালফেটের উৎপাদন তদন্তমূলক ওষুধ এবং p-nitrophenol-এর মতো প্রোব সাবস্ট্রেট যোগ করার মাধ্যমে নিষেধ করা হয় কিনা।

6 উপসংহার

সালফোট্রান্সফেরেজ (SULT) ড্রাগ মেটাবলিজম, ড্রাগ-ড্রাগ ইন্টারঅ্যাকশন (DDI), এবং নিরাপত্তা মূল্যায়নে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। এটি দ্বারা মধ্যস্থতা করা সালফেশন বিপাক ড্রাগ ক্লিয়ারেন্স, সক্রিয়করণ, বা বিষাক্ততাকে প্রভাবিত করে (যেমন হরমোন ওষুধ এবং পরিবেশ দূষণকারীর বিপাক), যখন এনজাইম ইনহিবিশন স্টাডিজ ক্লিনিকাল ডিডিআই ঝুঁকির পূর্বাভাস দিতে পারে। এলসি ভবিষ্যতে, অর্গানয়েডের মতো উন্নত মডেলগুলি ওষুধের বিকাশে বিপাকীয় স্থিতিশীলতা এবং সুরক্ষার জন্য আরও সঠিক মূল্যায়নের মানদণ্ড প্রদান করে SULT গবেষণার অনুবাদমূলক মানকে আরও বাড়িয়ে তুলবে।

রেফারেন্স

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008)। মানুষের সাইটোসোলিক সালফোট্রান্সফেরেসের গঠন, কার্যকারিতা এবং পলিমরফিজম। বর্তমান ড্রাগ বিপাক, 9(2), 99-105।