Sulfotransferase (SULT) ສໍາລັບການຄົ້ນຄວ້າ DDI, ສະຖຽນລະພາບການເຜົາຜະຫລານ, ແລະການຍັບຍັ້ງເອນໄຊ

ຄໍາສໍາຄັນ: drug-drug interaction (DDI), sulfotransferase (SULT), enzyme inhibition, SULT metabolic, metabolic stability, human SULT1A1 enzyme, human SULT1A3 enzyme, human SULT1B1 enzyme, human SULT1C2, human SULT1C4 enzyme, enzyme SULT1E1 2A1 ຂອງມະນຸດ

1 IPHASE ຜະລິດ

2 ການຄົ້ນຄວ້າ Enzymatic ໃນການພັດທະນາຢາ

ໃນການພັດທະນາຢາ, ການສຶກສາຂອງ phenotypes metabolic ແລະ inhibition enzyme ຂອງ enzymes metabolic ເຊັ່ນ CYP450, UGT, SULT, ແລະອື່ນໆແມ່ນສໍາຄັນ. ການຄົ້ນຄວ້າ metabolic phenotype ໃຊ້ໃນຕົວແບບ vitro ປະສົມປະສານກັບເຕັກໂນໂລຊີ LC-MS/MS ເພື່ອກໍານົດເສັ້ນທາງການເຜົາຜະຫລານຕົ້ນຕໍ, enzymes metabolic ທີ່ສໍາຄັນ, ແລະຕົວກໍານົດການ kinetic ຂອງເຂົາເຈົ້າ (ເຊັ່ນ: Km / Vmax) ຂອງຢາເສບຕິດ, ແລະປະເມີນຜົນກະທົບຂອງ polymorphism gene ກັບຢາສ່ວນບຸກຄົນ. ການຄົ້ນຄວ້າການຍັບຍັ້ງ Enzyme ສຸມໃສ່ຜົນກະທົບ inhibitory ຂອງຢາຫຼືສານປະກອບກ່ຽວກັບ enzymes metabolic (ເຊັ່ນ inhibition ປີ້ນກັບກັນ / irreversible), ການວັດແທກຄ່າ IC50 / Ki ເພື່ອຄາດຄະເນ.ຢາ-ປະຕິສຳພັນຂອງຢາ (DDI)ຄວາມສ່ຽງ. ການສຶກສາເຫຼົ່ານີ້ສະຫນອງພື້ນຖານວິທະຍາສາດສໍາລັບການເພີ່ມປະສິດທິພາບຂອງການອອກແບບຢາ, ການປະເມີນຄວາມປອດໄພ (ເຊັ່ນ: ການກໍານົດທາດແປ້ງທີ່ເປັນພິດ), ແລະແນະນໍາຢາທີ່ຊັດເຈນ. ສິ່ງທ້າທາຍຫຼັກແມ່ນຢູ່ໃນການປ່ຽນຂໍ້ມູນ in vitro ເປັນ in vivo ແລະຄວາມອ່ອນໄຫວໃນການກວດສອບຂອງ metabolites ອຸດົມສົມບູນຕ່ໍາ. ໃນອະນາຄົດ, ຮູບແບບກ້າວຫນ້າທາງດ້ານເຊັ່ນ organoids ສາມາດຖືກນໍາໃຊ້ເພື່ອເພີ່ມຄວາມຫນ້າເຊື່ອຖືຂອງການຄົ້ນຄວ້າ.

3 sulfotransferase (SULT)

sulfotransferase (SULT)ແມ່ນປະເພດຂອງ Transferase ທີ່ກະຕຸ້ນການຍົກຍ້າຍຂອງກຸ່ມ sulfate ແລະມີສ່ວນຮ່ວມໃນ metabolism ຂອງທາດປະສົມ endogenous (ເຊັ່ນ: ຮໍໂມນແລະ neurotransmitters) ແລະທາດປະສົມ exogenous (ເຊັ່ນ: ຢາເສບຕິດແລະມົນລະພິດສິ່ງແວດລ້ອມ). Sulfotransferases ສ່ວນໃຫຍ່ແມ່ນຢູ່ໃນ cytoplasm ແລະ Golgi apparatus, ມີສ່ວນຮ່ວມໃນ sulfation ຂອງ substrates ໂມເລກຸນຂະຫນາດນ້ອຍ (ເຊັ່ນ: ຢາ, ຮໍໂມນ, neurotransmitters) ແລະໂມເລກຸນຂະຫນາດໃຫຍ່ (ເຊັ່ນ: peptides, ທາດໂປຼຕີນ, lipids, glycosaminoglycans). Sulfotransferases ໄດ້ຖືກລະບຸວ່າມີຫຼາຍຊະນິດຍ່ອຍ, ສ່ວນໃຫຍ່ລວມທັງ SULT1, SULT2, ແລະ SULT4. ການເຮັດວຽກຜິດປົກກະຕິຂອງ sulfotransferase ສາມາດເຮັດໃຫ້ເກີດການເຜົາຜະຫລານຂອງຢາທີ່ຜິດປົກກະຕິ, ມະເຮັງ, ຄວາມຜິດປົກກະຕິຂອງ endocrine, ແລະຄວາມຜິດປົກກະຕິຂອງລະບົບປະສາດ.

4 Sulfation/Sulfonation Metabolism

metabolism sulfonation (ຍັງເອີ້ນວ່າ metabolism sulfation) ມີບົດບາດສໍາຄັນໃນການກໍາຈັດຢາເສບຕິດ vivo ແລະເປັນພື້ນຖານທີ່ສໍາຄັນສໍາລັບການພັດທະນາຢາໃຫມ່ແລະການນໍາໃຊ້ຢາທາງດ້ານການຊ່ວຍສົມເຫດສົມຜົນ. sulfotransferase ຂອງມະນຸດ (ຊຶ່ງເອີ້ນກັນວ່າ sulfatase) ມີລະດັບຄວາມກວ້າງຂອງສານຍ່ອຍໃນຮ່າງກາຍ, ສ່ວນໃຫຍ່ແມ່ນແຈກຢາຍຢູ່ໃນອະໄວຍະວະຕ່າງໆເຊັ່ນ: ຕັບ, ລໍາໄສ້ນ້ອຍ, ຫມາກໄຂ່ຫຼັງ, ແລະປອດ. SULTs ຂອງມະນຸດທົ່ວໄປປະກອບມີSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, ແລະSULT1C4 (ຕາຕະລາງ 1). ສໍາລັບ substrates ສ່ວນໃຫຍ່, sulfotransferase mediated metabolism ມັກຈະສະແດງໃຫ້ເຫັນລັກສະນະ inhibition substrate ປົກກະຕິ; ລະດັບຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນຂອງ substrate ຕ່ໍາໂດຍປົກກະຕິເຮັດໃຫ້ເກີດການສະແດງອອກຂອງ enzyme.

ຕາຕະລາງ 1 ການແຈກຢາຍ ແລະໜ້າທີ່ຂອງ SULT superfamily ໃນຮ່າງກາຍຂອງມະນຸດ

5 ຄໍາຮ້ອງສະຫມັກທີ່ສໍາຄັນຂອງ SULT ໃນການພັດທະນາຢາ

5.1 ການປະເມີນຜົນໃນ vitro ຂອງ DDI ໂດຍອີງໃສ່ການເຜົາຜະຫລານອາຫານ

ການປະເມີນຜົນໃນ vitro ຂອງ SULT mediated DDI ສ່ວນໃຫຍ່ແມ່ນດໍາເນີນໂດຍຜ່ານຕົວຍັບຍັ້ງການຄັດເລືອກ (ເຊັ່ນ: quercetin, DCNP) ຫຼືລະບົບ enzyme recombinant ໃນ cytoplasm ຕັບຂອງມະນຸດຫຼືຕົວແບບຈຸລັງທີ່ສະແດງອອກສະເພາະຍ່ອຍ SULT. ການອອກແບບທົດລອງໂດຍປົກກະຕິປະກອບມີ:

ການວິເຄາະ phenotype metabolic: ຄິດໄລ່ອັດຕາການຜະລິດທາດ sulfated metabolite ໂດຍ LC-MS/MS ແລະຄິດໄລ່ອັດຕາການຍັບຍັ້ງ (ຄ່າ IC50/Ki).

ການຄາດຄະເນຄວາມສ່ຽງທາງດ້ານຄລີນິກ: ຖ້າຕົວຍັບຍັ້ງຫຼຸດລົງຢ່າງຫຼວງຫຼາຍໃນການຜະລິດ metabolite (ອັດຕາການຍັບຍັ້ງ> 50%), ມັນຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າມັນອາດຈະແຊກແຊງການເກັບກູ້ຢາທີ່ຂຶ້ນກັບ SULT metabolism, ແລະຍັງມີຄວາມຈໍາເປັນໃນການກວດສອບ vivo.

5.2 ການສຶກສາຄວາມໝັ້ນຄົງຂອງເມຕາໂບລິກ SULT

ໃນການພັດທະນາຢາ, ການສຶກສາຄວາມຫມັ້ນຄົງຂອງທາດໂປຼຕີນຈາກ SULT ແມ່ນດໍາເນີນໂດຍຜ່ານການ incubation in vitro (hepatic cytoplasm / APS) ສົມທົບກັບການວິເຄາະ LC-MS / MS ເພື່ອກໍານົດອັດຕາການ sulfation ຂອງຢາເສບຕິດແລະການຜະລິດ metabolite, ກໍານົດການປະກອບສ່ວນຍ່ອຍຂອງ SULT ທີ່ສໍາຄັນ, ປະເມີນຄວາມສ່ຽງການລ້າງ metabolic, ແລະແນະນໍາການເພີ່ມປະສິດທິພາບໂຄງສ້າງ.

5.3 ການຄົ້ນຄວ້າການຍ່ອຍສະຫຼາຍ Metabolic Substrate

ວິທີການຄົ້ນຄ້ວາ substrate (ວິທີການກໍານົດເສັ້ນທາງ metabolic) ຂອງ SULT ສາມາດອ້າງອີງໂດຍກົງກັບການອອກແບບຂອງ enzymes CYP, ເຊິ່ງທໍາອິດໃຊ້ການຍັບຍັ້ງທາງເຄມີເພື່ອກວດກາເບິ່ງຊະນິດຍ່ອຍທີ່ກ່ຽວຂ້ອງ, ແລະຫຼັງຈາກນັ້ນກວດສອບພວກມັນດ້ວຍ gene recombinases ແລະຄິດໄລ່ການປະກອບສ່ວນທີ່ກ່ຽວຂ້ອງຂອງພວກເຂົາ.

ຫຼັກການຕົ້ນຕໍແລະເສັ້ນທາງດ້ານວິຊາການຂອງການທົດສອບການຍັບຍັ້ງທາງເຄມີຂອງ SULT ແມ່ນເພື່ອປະເມີນວ່າ metabolism ຂອງແມ່ຫຼືການຜະລິດ metabolite ຖືກຍັບຍັ້ງໂດຍການດັດແປງຕົວຍັບຍັ້ງທີ່ເລືອກ Quercetin ແລະ DCNP ຂອງ SULT ໃນລະບົບ cytoplasm ຕັບຂອງມະນຸດ.

5.4 ການຄົ້ນຄວ້າການຍັບຍັ້ງເອນໄຊ

SULT ແມ່ນມີສ່ວນຮ່ວມໃນ metabolism ຂອງສານ endogenous ຫຼາຍແລະຢາເສບຕິດ. ຖ້າຢາຖືກພັດທະນາເພື່ອຍັບຍັ້ງກິດຈະກໍາຂອງ SULT, ອາດຈະມີບັນຫາຄວາມປອດໄພທີ່ອາດຈະເກີດຂື້ນໃນເວລາແບ່ງປັນຢາ. ຫຼັກການຕົ້ນຕໍແລະເສັ້ນທາງດ້ານວິຊາການຂອງ SULT enzyme inhibition assay ແມ່ນການນໍາໃຊ້ລະບົບ enzyme ບໍລິສຸດ SULT ເພື່ອກວດພົບວ່າການຜະລິດ metabolite p-nitrophenol sulfate ໄດ້ຖືກຍັບຍັ້ງໂດຍການເພີ່ມຢາສືບສວນແລະສານຍ່ອຍ probe ເຊັ່ນ p-nitrophenol.

6 ສະຫຼຸບ

Sulfotransferase (SULT) ມີບົດບາດສໍາຄັນໃນການເຜົາຜະຫລານຂອງຢາ, ປະຕິສໍາພັນກັບຢາ - ຢາເສບຕິດ (DDI), ແລະການປະເມີນຄວາມປອດໄພ. metabolism sulfation mediated ໂດຍມັນມີຜົນກະທົບການເກັບກູ້ຢາເສບຕິດ, ການກະຕຸ້ນ, ຫຼືຄວາມເປັນພິດ (ເຊັ່ນ: metabolism ຂອງຢາເສບຕິດຮໍໂມນແລະມົນລະພິດສິ່ງແວດລ້ອມ), ໃນຂະນະທີ່ການສຶກສາ inhibition enzyme ສາມາດຄາດຄະເນຄວາມສ່ຽງທາງດ້ານການຊ່ວຍ DDI. ໂດຍການລວມຕົວແບບໃນ vitro (cytoplasm ຕັບ, enzymes recombinant) ກັບເຕັກໂນໂລຊີ LC-MS/MS, ການປະກອບສ່ວນ metabolic ຂອງ subtypes SULT (ເຊັ່ນ: SULT1A1, SULT2A1) ສາມາດໄດ້ຮັບການຊີ້ແຈງ, ແນະນໍາການເພີ່ມປະສິດທິພາບໂຄງສ້າງຂອງຢາແລະຢາສ່ວນບຸກຄົນ. ໃນອະນາຄົດ, ຮູບແບບກ້າວຫນ້າທາງດ້ານເຊັ່ນ organoids ຈະຊ່ວຍເພີ່ມມູນຄ່າການແປພາສາຂອງການຄົ້ນຄວ້າ SULT, ສະຫນອງເງື່ອນໄຂການປະເມີນຜົນທີ່ຖືກຕ້ອງຫຼາຍຂຶ້ນສໍາລັບຄວາມຫມັ້ນຄົງຂອງທາດແປ້ງແລະຄວາມປອດໄພໃນການພັດທະນາຢາ.

ອ້າງອິງ

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). ໂຄງສ້າງ, ຫນ້າທີ່ແລະ polymorphism ຂອງ cytosolic sulfotransferases ຂອງມະນຸດ. metabolism ຢາເສບຕິດໃນປະຈຸບັນ, 9(2), 99-105.