DDI tədqiqatı, metabolik sabitlik və ferment inhibisyonu üçün sulfotransferaza (Sult)

Açar sözlər: Dərman - Narkotiklər ferment

1 iPase istehsal edir

Narkotiklərin inkişafında 2 ferment araşdırması

Narkotik inkişafında, metabolik fenotiplərin və fermentin tədqiqatı, məsələn, CYP450, UGT, SUTL və s. Kimi metabolik fermentlərin inhibisiyasının öyrənilməsi çox vacibdir. Metabolik fenotipi tədqiqat, LC ilə birlikdə MS / MS texnologiyası, əsas metabolik yolları, əsas metabolik fermentləri və onların kinetik parametrlərini (məsələn, km / vmax) müəyyənləşdirmək və genymorfizmin fərdi dərmanlara təsirini müəyyənləşdirmək üçün MS / MS texnologiyası. Ferment inhibisyon tədqiqatı, metabolik fermentlərdə (məsələn, geri çevrilə bilən / geri dönməz inhibe kimi), və ya birləşmələrin inhibe təsirlərinə diqqət yetirir, proqnozlaşdırmaq üçün IC50 / KI dəyərləri ölçənDərman - Narkotik qarşılıqlı əlaqəsi (DDI))risk. Bu tədqiqatlar, dərman dizaynının optimallaşdırılması, təhlükəsizliyi qiymətləndirən (məsələn, zəhərli metabolitləri müəyyənləşdirən) və həssas dərmanı rəhbərlik etmək üçün elmi əsas təmin edir. Əsas problem Vivo məlumatlarına və aşağı bolluq metabolitlərinin aşkarlanması həssaslığının dəyişdirilməsində dayanır. Gələcəkdə orqanoidlər kimi inkişaf etmiş modellər tədqiqat etibarlılığını daha da artırmaq üçün istifadə edilə bilər.

3 sulfotransferase (Sult)

Sulfotransferase (Sult)sulfat qruplarının transferini katalizləşdirən və endogen birləşmələrin (hormon və neyrotransmitters kimi) və ekzogen birləşmələrin (məsələn, dərman və ətraf mühit çirkləndiriciləri) maddələr mübadiləsində iştirak edən bir transportaz növüdür. Sulfotransferazalar əsasən kiçik molekul substratlarının sulfasiyası (dərmanlar, hormonlar, neyrotransmitters) və böyük molekullar kimi (məsələn, peptidlər, zülallar, lipidlər, glikosaminoglycans). Sulfotransferazalar, əsasən SULT1, SULT2 və SULT4 də daxil olmaqla birdən çox altpesin olması müəyyən edilmişdir. Sulfotransferazanın disfunksiyası, anormal dərman mübadiləsinə, xərçəng, endokrin pozğunluqlarına və nevroloji pozğunluqlara səbəb ola bilər.

4 Sulfation / sulfonasiya metabolizmi

Sulfonasion metabolizmi (sulfation metabolizmi kimi də tanınır), VIVO-da dərmanların atılmasında mühüm rol oynayır və yeni dərman inkişafı və rasional klinik dərman istifadəsi üçün vacib bir təməldir. İnsan sulfotransferasası (sulfataz kimi də tanınır) bədəndə geniş çeşidli substratlara malikdir, əsasən qaraciyər, kiçik bağırsaq, böyrəklər və ciyərlər kimi orqanlarda paylanır. Ümumi insan sults daxildirSult1a1, Sult1a3, Sult1b1, Sult1c2, vəSult1c4 (Cədvəl 1). Əksər substratlar üçün sulfotransferaz vasitəçiliyi maddələr mübadiləsi tez-tez tipik substrat inhibe xüsusiyyətləri nümayiş etdirir; Aşağı substrat konsentrasiyası səviyyəsi, adətən ferment ifadəsini təmin edir.

Cədvəl 1, insan orqanizmində qismən sult-sult-sultun paylanması və funksiyası

Narkotiklərin inkişafında 5 əsas müraciət

5.1, metabolizmaya əsaslanan DDI-nin in vitro qiymətləndirilməsi

Sult vasitəçisinin DDI-ni vitro qiymətləndirməsi əsasən, əsasən, xüsusi subtypesləri ifadə edən insan qaraciyər sitoplazmında və ya hüceyrə modellərində seçmə inhibitorları və ya rekombinant ferment sistemləri və ya rekombinant ferment sistemləri vasitəsilə həyata keçirilir. Təcrübəli dizayn adətən daxildir:

Metabolik fenotipi təhlili: LC - MS / MS tərəfindən sulfolsuz metabolit nəslin dərəcəsini ölçmək və inhibeition dərəcəsini (IC50 / KI dəyəri) hesablayın.

Klinik riskli proqnoz: İnhibitor metabolit istehsalını əhəmiyyətli dərəcədə azaldırsa (inhibeation dərəcəsi> 50%), bu, dərman maddələrinin didərgin düşməsinə mane ola biləcəyini və vivo təsdiqləməsində daha da ehtiyac duyulur.

5.2 Sult Metabolik Sabitlik Tədqiqatı

Narkotik inkişafında, Düzgün metabolik sabitliyin tədqiqi, LC sulfasyon dərəcəsini və metabolite nəsillərini müəyyənləşdirmək, metabolik rəsmiləşdirmə risklərini müəyyənləşdirmək, əsas subtype töhfələrini müəyyənləşdirmək və bələdçi optimallaşdırmanı qiymətləndirin.

5.3 metabolik substrat tədqiqatı

Substrat Tədqiqat metodu (metabolik yolun müəyyənləşdirilməsi üsulu) Sult birbaşa CYP fermentlərinin dizaynına birbaşa aiddir, bu, əvvəlcə müvafiq altpes üçün ekrana kimyəvi inhibition istifadə edir və sonra gen rekombinaları ilə onları təsdiqləyir və nisbi töhfələrini hesablayır.

SUTL-ın kimyəvi inhibition testinin əsas prinsipi və texniki marşrutu, insan qaraciyər sitoplazm sistemində Selerifi və DCNP seçmə inhibitorlarını dəyişdirməklə ana maddələr mübadiləsinin və ya metabolit istehsalının maneə törədildiyini qiymətləndirməkdir.

5.4 ferment inhibe tədqiqatı

Sult çoxsaylı endogen maddələrin və dərmanların maddələr mübadiləsində iştirak edir. Sult fəaliyyətini maneə törətmək üçün dərmanlar hazırlanırsa, dərmanları bölüşərkən potensial təhlükəsizlik məsələləri ola bilər. Sult ferment inhibisyonunun əsas prinsipi və texniki marşrutu ASSAY, P - nitrofenol kimi tədqiqat dərmanları və zond substratları əlavə etməklə metabolitin istehsalının nitrofenol sulfatının maneə törətməyini aşkar etmək üçün saf bir ferment sistemindən istifadə etməkdir.

6 nəticə

Sulfotransferase (Sult) dərman mübadiləsi, dərman - Narkotik qarşılıqlı əlaqələri (DDI) və təhlükəsizlik qiymətləndirməsində kritik rol oynayır. Bununla vasitəçilik edən sulfation metabolizmi dərman təmizləməsinə, aktivləşdirilməsinə və ya toksikliyə (məsələn, hormon dərmanları və ətraf mühit çirkləndiriciləri kimi), ferment inhibeion tədqiqatları isə klinik DDI riskini proqnozlaşdıra bilər. LC-də vitro modellərində (qaraciyər sitoplazması, rekombinant fermentləri) birləşdirərək, LC - MS / MS texnologiyası, Sult Auttypes (Sult1A1, Sult2A1 kimi, SULT2A1 kimi, Narkotik quruluşu optimallaşdırılması və fərdi dərmanları idarə etmək olar. Gələcəkdə, orqanoidlər kimi inkişaf etmiş modellər, dərmanların inkişafındakı metabolik sabitlik və təhlükəsizlik üçün daha dəqiq qiymətləndirmə meyarlarını təmin edərək, sulman tədqiqat dəyərini daha da artıracaqdır.

İstinad

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). İnsan sotosolik sulfotransferazaların quruluşu, funksiyası və polimorfizmi. Cari dərman mübadiləsi, 9(2), 99 - 105.