Sulfotransferaza (sult) za DDI istraživanje, metabolička stabilnost i inhibiciju enzima

Ključne riječi: lijek - Interakcija lijekova (DDI), sulfotransferaza (sult), enzim, metabolička stabilnost, ljudski sult1a3 enzim, ljudski sult1c4 enzim, ljudski sult1e1 enzim, ljudski sult2e1 enzim

1 Iphase proizvodi

2 enzimska istraživanja u razvoju droga

U razvoju lijekova, studija metaboličkih fenotipa i enzima inhibicije metaboličkih enzima kao što su CYP450, UGT, sult, itd. Su presudni. Metabolički fenotip istraživanja koristi in vitro modeli u kombinaciji s LC-om - MS / MS tehnologijom za identifikaciju glavnih metaboličkih puteva, ključnih metaboličkih enzima i njihovih kinetičkih parametara (poput KM / VMAX) lijekova i procijeniti utjecaj genskih polimorfizma na personalizirane lijekove. Istraživanje inhibicije enzima fokusira se na inhibicijsko efekte lijekova ili spojeva na metaboličkim enzimima (kao što su reverzibilna / nepovratna inhibicija), mjerenje vrijednosti IC50 / KI za predviđanjelijek - interakcija lijekova (DDI)Rizik. Ove studije pružaju naučnu osnovu za optimizaciju dizajna lijekova, procjenu sigurnosti (poput identifikacije toksičnih metaboliti) i vodeći precizni lijekovi. Osnovni izazov leži u pretvorbi in vitro-a u vivo podatke i osjetljivost otkrivanja metaboliti niskih obilja. Ubuduće, napredni modeli poput organoida mogu se koristiti za dodatno poboljšanje pouzdanosti istraživanja.

3 sulfotransferaza (sult)

Sulfotransferaza (sult)je vrsta premještanja prenosiva koja katalizira prijenos sulfatnih grupa i uključen je u metabolizam endogenih spojeva (poput hormona i neurotransmiteri) i egzogene spojeve (poput droga i zagađivača za okoliš i zagađivače okoliša i okoliš i zagađivače okoline). Sulfotransferes se uglavnom nalaze u citoplazmima i Golgi uređajima, koji su uključeni u sulficije malih podloga molekula (poput droge, hormona, neurotransmittera) i veliki molekuli (poput peptida, proteina, lipida, glikozaminoglikana). Sulfotransferaze su identificirani da imaju više podtipova, uglavnom uključujući sult1, sult2 i sult4. Disfunkcija sulfotransferaza može dovesti do nenormalnog metabolizma droge, raka, endokrinog poremećaja i neuroloških poremećaja.

4 sulfona / sulfonacijski metabolizam

Sulfonacijski metabolizam (poznat i kao sulfecijski metabolizam) igra važnu ulogu u vino raspolaganju drogama i važan je temelj za novi razvoj droga i racionalnoj kliničkoj upotrebi droga. Ljudski sulfotransferaza (poznat i kao sulfataza) ima širok spektar podloga u tijelu, uglavnom raspoređenim u organima poput jetre, tankog crijeva, bubrega i pluća. Uobičajene ljudske sulte uključujuSult1a1, Sult1a3, Sult1b1, Sult1c2, iSult1c4 (Tabela 1). Za većinu supstrata, sulfotransferazni posredovani metabolizam često pokazuje tipične karakteristike inhibicije podloge; Niski nivoi koncentracije supstrata obično induciraju enzimski izraz.

Tabela 1 Distribucija i funkcija djelomično sult superfamije u ljudskom tijelu

5 Ključne primjene sult u razvoju lijekova

5.1 In vitro evaluacija DDI na osnovu metabolizma

In vitro evaluacija sull posredovanog DDI-a uglavnom se vrši kroz selektivne inhibitore (kao što su Quercetin, DCNP) ili rekombinantni enzimski sustavi u ljudskom jetrenom citoplazmu ili modelima ćelija koji izražavaju specifične subtipove. Eksperimentalni dizajn obično uključuje:

Analiza metaboličke fenotipa: Kvantificirajte brzinu generiranja sulficirane metabolitne od LC - MS / MS i izračunajte brzinu inhibicije (vrijednost IC50 / KI).

Kliničko predviđanje rizika: Ako inhibitor značajno smanjuje proizvodnja metabolita (inhibicija> 50%), sugerira da može ometati razmak lijekova ovisnica o sultnom metabolizmu, a dodatno u vivo-u valjanosti.

5.2 sult metabolička studija stabilnosti

U razvoju droga, proučavanje sult metaboličke stabilnosti provodi se kroz inkubaciju (jetreni citoplazmi / AP) u kombinaciji s LC-om - MS / MS analizom za određivanje sulfecije sulfecije lijekova i identificiraju ključne subtske doprinose, procjenjuju rizike metaboličkog odobrenja i vodiče strukturne optimizacije.

5.3 Metabolička istraživanja supstrata

Metoda istraživanja supstrata (Metabolička metoda identifikacije puta) SULT-a može se direktno odnositi na dizajn CYP enzima, koji prvo koristi hemijsku inhibiciju na ekranu za relevantne podtipove, a zatim ih provjerava sa genskim rekombinasima i izračunava njihov relativni doprinos.

Glavni princip i tehnička ruta testa hemijskog inhibicije Sult-a je procijeniti da li je metabolizam majke ili metabolita inhibiran izmjenom selektivnih inhibitora Quercetin i DCNP sult u sustavu ljudskog jetrenog citoplazme.

5.4 Istraživanje inhibicije enzima

Sult je uključen u metabolizam višestrukih endogenih tvari i droga. Ako se droga razvija da inhibiraju aktivnost sulte, može postojati potencijalna pitanja sigurnosti prilikom dijeljenja lijekova. Glavni princip i tehnički put inhibicije sult enzima je korištenje sult čistog enzima za otkrivanje da li je proizvodnja metabolita p - nitrofenol sulfat inhibirana dodavanjem istražnih supstrata i sondi, kao što su P - nitrofenol.

6 Zaključak

Sulfotransferaza (sult) igra kritičnu ulogu u metabolizmu lijekova, lijekovima - interakcije lijekova (DDI) i procjenu sigurnosti. Sulfacijski metabolizam posredovao je po utjecaju na uklanjanje droga, aktivaciji ili toksičnosti (poput metabolizma hormonskih droga i zagađivača zaštite okoliša), dok enzimske inhibicije mogu predvidjeti klinički rizik od DDI-a. Kombiniranjem in vitro modela, rekombinantnih enzima) sa LC - MS / MS tehnologija, mogu se pojasniti metabolički doprinosi sult subtipova (poput SULL1A1, SULT2A1), vodeći optimizaciju strukture lijekova i personalizirani lijek. U budućnosti, napredni modeli poput organoida dodatno će poboljšati translacijsku vrijednost sult istraživanja, pružajući tačniji kriterij evaluacije za metaboličku stabilnost i sigurnost u razvoju lijekova.

Referenca

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L. i Zhou, S. F. (2008). Struktura, funkcija i polimorfizam ljudskih citosoličkih sulfotransferasa. Trenutni metabolizam droge, 9(2), 99 - 105.