Sulfotransferase (SULT) für DDI -Forschung, metabolische Stabilität und Enzymhemmung

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1 iPhase produziert

2 Enzymatische Forschung in der Arzneimittelentwicklung

In der Arzneimittelentwicklung ist die Untersuchung metabolischer Phänotypen und der Enzymhemmung von metabolischen Enzymen wie CYP450, UGT, Sult usw. entscheidend. Die Forschung mit Stoffwechselphänotypen verwendet In -vitro -Modelle in Kombination mit der LC - MS/MS -Technologie, um die wichtigsten Stoffwechselwege, wichtige metabolische Enzyme und ihre kinetischen Parameter (wie KM/VMAX) von Arzneimitteln zu identifizieren und die Auswirkungen des Genpolymorphismus auf personalisierte Medikamente zu bewerten. Die Enzymhemmungsforschung konzentriertDrogenwechselwirkung (DDI)Risiko. Diese Studien bilden eine wissenschaftliche Grundlage für die Optimierung des Arzneimitteldesigns, die Bewertung der Sicherheit (z. B. die Identifizierung toxischer Metaboliten) und die Leitung von Präzisionsmedikamenten. Die Kernherausforderung liegt in der Umwandlung von In -vitro in In -vivo -Daten und der Erkennungsempfindlichkeit von Metaboliten mit geringer Häufigkeit. In Zukunft können fortschrittliche Modelle wie Organoide verwendet werden, um die Forschungszuverlässigkeit weiter zu verbessern.

3 Sulfotransferase (Sult)

Sulfotransferase (Sult)ist eine Art von Transferase, die den Transfer von Sulfatgruppen katalysiert und am Metabolismus endogener Verbindungen (wie Hormone und Neurotransmitter) und exogenen Verbindungen (wie Arzneimittel und Umweltschadstoffe) beteiligt ist. Sulfotransferasen befinden sich hauptsächlich im Cytoplasma und Golgi -Apparat, die an der Sulfation von Substraten kleiner Moleküle (wie Arzneimittel, Hormone, Neurotransmitter) und großen Molekülen (wie Peptiden, Proteinen, Lipiden, Glycosaminoglycans) beteiligt sind. Es wurde identifiziert, dass Sulfotransferasen mehrere Subtypen aufweisen, hauptsächlich Sult1, Sult2 und Sult4. Eine Dysfunktion von Sulfotransferase kann zu einem abnormalen Arzneimittelstoffwechsel, Krebs, endokrinen Störungen und neurologischen Störungen führen.

4 Sulfatier/Sulfonierungsstoffwechsel

Der Sulfonierungsstoffwechsel (auch als Sulfatierungsstoffwechsel bekannt) spielt eine wichtige Rolle bei der In -vivo -Entsorgung von Arzneimitteln und ist eine wichtige Grundlage für die Entwicklung neuer Arzneimittelentwicklung und rationaler klinischer Drogenkonsum. Die menschliche Sulfotransferase (auch als Sulfatase bekannt) hat eine Vielzahl von Substraten im Körper, die hauptsächlich in Organen wie Leber, Dünndarm, Nieren und Lungen verteilt sind. Zu den gemeinsamen menschlichen Sulten gehörenSult1a1, Sult1a3, Sult1b1, Sult1c2, UndSult1c4 (Tabelle 1). Für die meisten Substrate zeigt der Sulfotransferase -vermittelte Metabolismus häufig typische Substrat -Hemmungseigenschaften; Niedrige Substratkonzentrationsniveaus induzieren typischerweise die Enzymexpression.

Tabelle 1 Die Verteilung und Funktion der teilweise Sult -Superfamilie im menschlichen Körper

5 Schlüsselanwendungen der Sult in der Arzneimittelentwicklung

5.1 In -vitro -Bewertung von DDI basierend auf dem Stoffwechsel

Die In -vitro -Bewertung von sult -vermittelten DDI wird hauptsächlich durch selektive Inhibitoren (wie Quercetin, DCNP) oder rekombinantes Enzymsysteme in menschlichem hepatischen Zytoplasma oder Zellmodellen durchgeführt, die spezifische Sult -Subtypen exprimieren. Das experimentelle Design umfasst typischerweise:

Analyse der Stoffwechselphänotyp: Quantifizieren Sie die Geschwindigkeit der sulfatierten Metabolitenerzeugung durch LC - ms/ms und berechnen Sie die Hemmrate (IC50/KI -Wert).

Klinische Risikovorhersage: Wenn der Inhibitor die Metabolitenproduktion signifikant reduziert (Hemmrate> 50%), schlägt dies vor, dass er die Clearance von Arzneimitteln beeinträchtigen kann, die vom Sult -Metabolismus abhängig sind, und eine weitere In -vivo -Validierung ist erforderlich.

5.2 Studie zur Stabilitätsstabilität von Sult

In der Arzneimittelentwicklung wird die Untersuchung der Sult -metabolischen Stabilität durch In -vitro -Inkubation (hepatisches Zytoplasma/APs) in Kombination mit LC - MS/MS -Analyse durchgeführt, um die Arzneimittelsulfatationsrate und die Erzeugung von Metaboliten zu bestimmen, die wichtigsten Sult -Subtyp -Beiträge zu identifizieren und die Stoffwechsel -Clearance -Risiken zu bewerten.

5.3 metabolische Substratforschung

Die Substratforschungsmethode (Metabolic Pathway Identification -Methode) von SULT kann direkt auf das Design von CYP -Enzymen verweisen, das zunächst die chemische Hemmung verwendet, um auf relevante Subtypen zu untersuchen, und sie dann mit Genrekombinasen überprüft und ihren relativen Beitrag berechnet.

Der Hauptprinzip und der technische Weg des chemischen Hemmungstests von Sult besteht darin, zu bewerten, ob der mütterliche Metabolismus oder die Metabolitenproduktion durch Modifizierung der selektiven Inhibitoren Quercetin und DCNP von Sult im menschlichen Leberzytoplasma -System gehemmt wird.

5.4 Forschung der Enzymhemmung

Sult ist am Stoffwechsel mehrerer endogener Substanzen und Arzneimittel beteiligt. Wenn Medikamente entwickelt werden, um die Aktivität von Sult zu hemmen, kann es beim Teilen von Medikamenten potenzielle Sicherheitsprobleme geben. Der Hauptprinzip und der technische Weg des Sult -Enzym -Inhibitionstests besteht darin, ein Sult -reines Enzymsystem zu verwenden, um festzustellen, ob die Produktion von Metaboliten -P - Nitrophenolsulfat durch Zugabe von Investigationsmedikamenten und Sondensubstraten wie P - Nitrophenol inhibiert wird.

6 Schlussfolgerung

Sulfotransferase (SULT) spielt eine entscheidende Rolle bei der Arzneimittelstoffwechsel, bei den Arzneimitteln (DDI) und der Sicherheitsbewertung. Der durch IT vermittelte Sulfationsstoffwechsel beeinflusst die Arzneimittelclearance, Aktivierung oder Toxizität (wie den Metabolismus von Hormonmedikamenten und Umweltschadstoffen), während Enzym -Inhibitionsstudien das klinische DDI -Risiko vorhersagen können. Durch Kombination von In -vitro -Modellen (Leberzytoplasma, rekombinante Enzyme) mit LC - MS/MS -Technologie können die metabolischen Beiträge von Sult -Subtypen (wie Sult1a1, Sult2a1) geklärt werden, die Optimierung der Arzneimittelstruktur und personalisierte Medikamente leiten. In Zukunft werden fortschrittliche Modelle wie Organoide den Translationswert der Sult -Forschung weiter verbessern und genauere Bewertungskriterien für die Stabilität und Sicherheit von Stoffwechsel in der Arzneimittelentwicklung liefern.

Referenz

LI, Y., Lindsay, J., Wang, L. L. & Zhou, S. F. (2008). Struktur, Funktion und Polymorphismus menschlicher zytosolischer Sulfotransferasen. Aktueller Arzneimittelstoffwechsel, 9(2), 99 - 105.