Sulfotransferase (SULT) por DDI -esplorado, metabola stabileco kaj enzima inhibicio

Key words: drug-drug interaction (DDI), sulfotransferase (SULT), enzyme inhibition, SULT metabolic, metabolic stability, human SULT1A1 enzyme, human SULT1A3 enzyme, human SULT1B1 enzyme, human SULT1C2, human SULT1C4 enzyme, human SULT1E1 enzyme, human SULT2A1 enzyme

1 iphase produktas

2 enzimata esplorado en drog -disvolviĝo

En disvolviĝo de drogoj, la studo de metabolaj fenotipoj kaj enzimo -inhibicio de metabolaj enzimoj kiel CYP450, UGT, SULT, ktp. Metabolaj fenotipaj esploroj uzas in vitro -modelojn kombinitajn kun LC - MS/MS -teknologio por identigi la ĉefajn metabolajn vojojn, ŝlosilajn metabolajn enzimojn kaj iliajn kinetajn parametrojn (kiel KM/VMAX) de drogoj kaj taksi la efikon de gena polimorfismo sur personecaj medikamentoj. Esploro pri enzima inhibicio fokusiĝas al la inhibiciaj efikoj de drogoj aŭ komponaĵoj sur metabolaj enzimoj (kiel revertebla/neinversigebla inhibicio), mezurante IC50/KI -valorojn por antaŭdiridrogo - interagado de drogoj (DDI)risko. Ĉi tiuj studoj provizas sciencan bazon por optimumigi drog -projektadon, taksi sekurecon (kiel identigi toksajn metabolitojn) kaj gvidan precizan medikamenton. La kerna defio kuŝas en la konvertiĝo de in vitro al in vivo -datumoj kaj la detekta sentiveco de malaltaj abundaj metabolitoj. En la estonteco, progresintaj modeloj kiel organoidoj povas esti uzataj por plue plibonigi esploran fidindecon.

3 sulfotransferase (sult)

Sulfotransferase (sult)estas speco de transferase, kiu katalizas la translokigon de sulfataj grupoj kaj estas implikita en la metabolo de endogenaj komponaĵoj (kiel hormonoj kaj neurotransmisiloj) kaj ekzogenaj komponaĵoj (kiel drogoj kaj mediaj poluantoj). Sulfotransferasoj estas ĉefe lokitaj en la citoplasmo kaj Golgi -aparato, implikitaj en la sulfado de malgrandaj molekulaj substratoj (kiel drogoj, hormonoj, neurotransmisiloj) kaj grandaj molekuloj (kiel peptidoj, proteinoj, lipidoj, glicosaminoglicanoj). Sulfotransferasoj estis identigitaj havi multoblajn subtipojn, ĉefe inkluzive de SULT1, SULT2, kaj SULT4. Malfunkcio de sulfotransferase povas konduki al eksternorma metabolo de drogoj, kancero, endokrinaj malordoj kaj neŭrologiaj malordoj.

4 Sulfation/Sulfonation Metabolism

Sulfonation -metabolo (ankaŭ konata kiel sulfada metabolo) ludas gravan rolon en la in vivo dispono de drogoj kaj estas grava fundamento por nova drog -disvolviĝo kaj racia klinika uzado de drogoj. Homa sulfotransferase (ankaŭ konata kiel sulfatase) havas ampleksan gamon de substratoj en la korpo, ĉefe distribuitaj en organoj kiel la hepato, malgranda intesto, renoj kaj pulmoj. Komunaj homaj sultoj inkluzivasSult1a1, Sult1a3, Sult1b1, Sult1c2, kajSult1c4 (Tabelo 1). Por plej multaj substratoj, sulfotransferasa mediata metabolo ofte montras tipajn substratajn inhibiciajn trajtojn; Malaltaj substrataj koncentriĝaj niveloj tipe induktas enziman esprimon.

Tabelo 1 La distribuo kaj funkcio de la parte sult -superfamilio en la homa korpo

5 Ŝlosilaj Aplikoj de Sult en Droga Disvolviĝo

5.1 In vitro -takso de DDI surbaze de metabolo

La in vitro -taksado de SULT -mediaciita DDI estas farita ĉefe per selektemaj inhibidores (kiel kvercetino, DCNP) aŭ rekombinaj enzimaj sistemoj en homaj hepataj citoplasmoj aŭ ĉelaj modeloj esprimantaj specifajn subtipojn de SULT. Eksperimenta dezajno tipe inkluzivas:

Metabola fenotipo -analizo: Kvantumu la indicon de sulfata metabolita generacio per LC - MS/MS kaj kalkulu la inhibician indicon (IC50/KI -valoro).

Antaŭdiro de klinika risko: Se la inhibilo signife reduktas metabolitan produktadon (inhibicia indico> 50%), ĝi sugestas, ke ĝi eble intermiksiĝos kun la malplenigo de drogoj dependantaj de SUT -metabolo, kaj plu necesas validumado.

5.2 Studo pri Sult -Metabola Stabileco

En disvolviĝo de drogoj, la studo de SULT -metabola stabileco estas farita per in vitro -inkubacio (hepata citoplasmo/APS) kombinita kun analizo de LC - MS/MS por determini drogan sulfan indicon kaj metabolan generacion, identigi ŝlosilajn subtipajn subtipajn subtipojn, taksi metabolajn malpliiĝojn kaj gvidan strukturan optimumigon.

5.3 Metabolaj Substrataj Esploroj

La substrata esplora metodo (metabola vojo -identiga metodo) de SULT povas rekte raporti al la dezajno de CYP -enzimoj, kiu unue uzas kemian inhibicion por ekrano por koncernaj subtipoj, kaj poste kontrolas ilin kun genaj rekombinasoj kaj kalkulas ilian relativan kontribuon.

La ĉefa principo kaj teknika vojo de la kemia inhibicia testo de SULT estas taksi ĉu patrina metabolo aŭ metabolita produktado estas malhelpita modifante la selektemajn inhibitorojn kvercetin kaj DCNP de SULT en la homa hepata citoplasma sistemo.

5.4 Esploro pri Inhibicio pri Enzimoj

Sult estas implikita en la metabolo de multoblaj endogenaj substancoj kaj drogoj. Se drogoj disvolviĝas por malhelpi la agadon de SULT, eble ekzistas eblaj sekurecaj problemoj dum dividado de drogoj. La ĉefa principo kaj teknika itinero de SULT -enzima inhibicio estas uzi Sult Pure Enzima Sistemo por detekti ĉu la produktado de metabolita p - nitrofenol -sulfato estas malhelpita aldonante enketajn drogojn kaj sondajn substratojn kiel P - nitrofenol.

6 Konkludo

Sulfotransferase (SULT) ludas kritikan rolon en drog -metabolo, drogo - drogaj interagoj (DDI) kaj sekureca takso. La sulfada metabolo mediaciita de ĝi influas drogon, aktivigon aŭ toksecon (kiel la metabolo de hormonaj drogoj kaj mediaj poluantoj), dum studoj pri enzimo -inhibicio povas antaŭdiri klinikan DDI -riskon. Kombinante in vitro -modelojn (hepata citoplasmo, rekombinaj enzimoj) kun LC - MS/MS -teknologio, la metabolaj kontribuoj de SULT -subtipoj (kiel SULT1A1, SULT2A1) povas esti klarigitaj, gvidante optimumigon de drogoj kaj personigita medikamento. En la estonteco, progresintaj modeloj kiel organoidoj plue plibonigos la tradukan valoron de SUT -esplorado, provizante pli precizajn taksadajn kriteriojn por metabola stabileco kaj sekureco en drog -disvolviĝo.

Referenco

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). Strukturo, funkcio kaj polimorfismo de homaj citosolaj sulfotransferasoj. Nuna Drug -Metabolismo, 9(2), 99 - 105.