Sulfotransferasa (sult) DDI ikerketarako, egonkortasun metabolikoarentzat eta entzima inhibiziorako

Hitz gakoak: drogak - droga-elkarreragina (DDI), sulfotransferase (sults), egonkortasun metabolikoa, giza sult1a3 entzima, giza sult1b1 entzima, giza sult1c2 entzima, giza sult1e1 entzima, giza sult2a1 entzime

1 iPhase ekoizten da

Drogaren garapenean 2 ikerketa entzimatikoa

Drogaren garapenean, entzima metabolikoen fenotipo metabolikoen azterketa eta entzima metabolikoen inhibitzea, hala nola Cyp450, UGT, sult eta abar bezalakoa da. Fenotipo metabolikoen ikerketak LC / MS teknologiarekin konbinatutako in vitro ereduak erabiltzen ditu. Metaboliko bide nagusiak, entzima metaboliko nagusiak eta horien parametro zinetikoak (adibidez km / vmax) identifikatzeko eta gene polimorfismoaren eragina botika pertsonalizatuetan. Enzimak inhibizioen ikerketak drogak edo konposatuen ondorio inhibitzaileak dira entzima metabolikoetan (esaterako, inhibizio itzulgarria / itzulezina), IC50 / KI balioak aurreikustekoDroga - Droga Elkarrekintza (DDI))Arriskua. Ikerketa hauek oinarri zientifikoak eskaintzen dituzte drogen diseinua optimizatzeko, segurtasuna ebaluatzeko (esaterako, metabolito toxikoak identifikatzea), eta zehaztasun sendagaiak gidatzea. Core Challenge in vitro bihurtzean datza eta ugaritasun txikiko metabolitoen detekzioa detektatzeko. Etorkizunean, organoak bezalako eredu aurreratuak erabil daitezke ikerketa fidagarritasuna areagotzeko.

3 sulfotransferasa (sult)

Sulfotransferasa (sult)Sulfatoen taldeen transferentzia katalizatzen duen transferentzia mota da eta konposatu endogenoen metabolismoan (hormonak eta neurotransmisoreak) eta konposatu exogenoak (drogak eta ingurumen kutsatzaileak ere) daude. Sulfotransferass-ek batez ere, molekula txikien substratu txikien sulfatazioan (drogak, hormonak, hormonak, neurotransmisoreak) eta molekula handiak (esaterako, peptidoak, proteinak, lipidoak, glikosaminak, glukosaminak). Sulfotransferiak identifikatu dira subtipo anitz edukitzea, batez ere sult1, sult2 eta sult4 barne. SulfotransForese-ren disfuntzioak droga metabolismo, minbizia, nahaste endokrino endokrinoak eta nahaste neurologikoak sor ditzake.

4 Sulfation / Sulfinazioa Metabolismoa

Sulfinazioen metabolismoa (sulfazio metabolismoa ere izenarekin ere ezaguna da drogen botikan dagoen Vivo-n eta fundazio garrantzitsua da drogen garapen berrien eta droga kliniko arrazionalaren kontsumorako oinarri garrantzitsua da. Giza sulfotransferraseak (sulfatase izenarekin ere ezaguna) substratu ugari ditu gorputzean, batez ere gibela, heste txikia, giltzurrunak eta birikak bezalako organoetan banatuta. Giza sults arruntak diraSult1a1, Sult1a3, Sult1b1, Sult1c2, etaSult1c4 (1. taula). Substrato gehienentzat, SulfotransFerase bitartekatutako metabolismoak maiz agertzen dira substratuaren inhibizioaren ezaugarri tipikoak; Substratu kontzentrazio maila baxuak entzimaren adierazpena eragiten du normalean.

1. Taula Giza gorputzean partzialki sults sultsuaren banaketa eta funtzioa

Droga garapenean sult-en 5 aplikazio garrantzitsu

5.1 DDIren in vitro ebaluazioa metabolismoan oinarrituta

Bitartekoa bitartekatutako DDIren in vitro ebaluazioa, batez ere, inhibitzaile selektiboen bidez egiten da (adibidez, Quercetin, DCNP) edo entzima sistema birsortzaileen bidez, gizakien hepatiko hepatikoetan edo zelula-modeloetan azpimarra espezifikoak adierazten dituztenak. Diseinu esperimentalak normalean honako hauek ditu:

Fenotipo metabolikoen azterketa: Kuantifikatu metabolitoen sorraren sorreraren tasa LC - MS / MS-k eta kalkulatu inhibizio-tasa (IC50 / KI balioa).

Arrisku klinikoaren iragarpena: inhibitzaileak nabarmen murrizten badu metabolitoen produkzioa (inhibizio-tasa>% 50), metabolismoaren menpe dauden drogak garbitzea oztopatu dezakeela iradokitzen du eta VIVO balioztatzean gehiago behar da.

5.2 Egonkortasun metabolikoaren azterketa

Drogaren garapenean, Metabolikoen Egonkortasun Sultsioa (Cytoplasm / APS hepatikoak) aztertzen da, LC - MS / MS analisian, drogen sulfazio-tasa eta metabolitaren sorrera zehazteko, identifikatu tekla SULTOPE ekarpenak, ebaluatu garbiketa-arriskuak ebaluatu eta egiturazko optimizazioa gidatu.

5.3 Substratu metabolikoen ikerketa

Substratuaren ikerketa metodoa (bide metabolikoaren identifikazio metodoa) CYP entzimenen diseinua zuzenean aipatu daiteke, lehenik eta behin inhibizio kimikoa erabiltzen du pantailan subtipo garrantzitsuentzat, eta gero geneak birkonbatzak ditu eta ekarpen erlatiboa kalkulatzen du.

Sult-en inhibizio kimikoen proba printzipio nagusia eta ibilbide teknikoa da amatasunaren metabolismoa edo metabolito ekoizpena inhibitzaileak inhibitzaileak inhibitzaileak inhibitzaileak inhibitzaileak aldatuz gizakien zitoplasma hepatikoan.

5.4 Enzimak inhibizioaren ikerketa

Sult substantzia eta droga endogenoen metabolismoan parte hartzen du. Drogak sult-en jarduera inhibitzeko garatzen badira, balizko segurtasun arazoak egon daitezke drogak partekatzean. Enzimaren inhibizioaren inhibizioaren saiakera eta ibilbide teknikoaren printzipio nagusia erabiltzea da, metabolito p - nitrofenol sulfatoa inhibitzen den ala ez hautemateko, P - Nitrofenola bezalako ikerketa eta zunda substratuak gehituz.

6 Ondorioz

SulfotransFerase (sult) Droga metabolismoan, drogak (DDI) eta segurtasun ebaluazioa egiten ditu. Bitartutako sulfaren metabolismoa drogak, aktibazioa edo toxikotasuna (hormona-drogen metabolismoa eta ingurumen-kutsatzaileen metabolismoa esaterako) eragiten du; entzimak inhibizioko ikerketek DDI arrisku klinikoa aurreikusi dezakete. In vitro ereduetan (gibeleko zitoplasma, entzima birkonbertsuekin) konbinatuz, LC - MS / MS teknologiarekin, SULT subtypes-en ekarpen metabolikoak (sult1a1, sult2a1) argitu daitezke, droga egituraren optimizazioa eta botika pertsonalizatua gidatuz. Etorkizunean, organoak bezalako eredu aurreratuek are gehiago hobetuko dute ikerketa sult-en itzulpenaren balioa, ebaluazio irizpide zehatzak eskainiz drogen garapenean egonkortasun metaboliko eta segurtasuna lortzeko.

Kontsulta

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L. L., & Zhou, S. F. (2008). Giza sulfotransferiko zitsolikoen egitura, funtzioa eta polimorfismoa. Egungo drogen metabolismoa, 9(2), 99 - 105.