Sulfotransferase (SULT) para a investigación DDI, estabilidade metabólica e inhibición do encima

Palabras clave: Drug - Interacción de drogas (DDI), sulfotransferase (SULT), inhibición do encima, sult metabólica, estabilidade metabólica, encima sult1a1 humana, enzima humana Sult1a3, sult1b1 Enzima humana, sult1c2 humano, sult1e1 de sult1e1, humano, sult1e1e1e1e1e1, humano, sult1e1e1e1. Enzima

1 IPHase produce

2 Investigacións enzimáticas no desenvolvemento de drogas

No desenvolvemento de fármacos, é crucial o estudo de fenotipos metabólicos e inhibición da enzima de encimas metabólicas como CYP450, UGT, SULT, etc. A investigación de fenotipo metabólico usa modelos in vitro combinados coa tecnoloxía LC - MS/MS para identificar as principais vías metabólicas, enzimas metabólicas clave e os seus parámetros cinéticos (como KM/VMAX) de fármacos e avaliar o impacto do polimorfismo xénico sobre medicamentos personalizados. A investigación de inhibición de encimas céntrase nos efectos inhibidores dos medicamentos ou compostos sobre enzimas metabólicas (como a inhibición reversible/irreversible), medindo os valores IC50/KI para predecirInteracción con drogas (ddi)risco. Estes estudos proporcionan unha base científica para optimizar o deseño de drogas, avaliar a seguridade (como identificar metabolitos tóxicos) e guiar a medicación de precisión. O desafío fundamental reside na conversión de datos in vitro a in vivo e na sensibilidade de detección de metabolitos de baixa abundancia. No futuro, pódense usar modelos avanzados como os organoides para mellorar aínda máis a fiabilidade da investigación.

3 sulfotransferase (sult)

Sulfotransferase (sult)é un tipo de transferase que cataliza a transferencia de grupos de sulfato e está implicado no metabolismo de compostos endóxenos (como hormonas e neurotransmisores) e compostos exóxenos (como medicamentos e contaminantes ambientais). As sulfotransferases sitúanse principalmente no aparato de citoplasma e Golgi, implicado na sulfación de substratos de moléculas pequenas (como fármacos, hormonas, neurotransmisores) e grandes moléculas (como péptidos, proteínas, lípidos, glicosaminoglicos). Identificáronse sulfotransferases para ter varios subtipos, incluíndo principalmente SULT1, SULT2 e SULT4. A disfunción da sulfotransferase pode levar a un metabolismo anormal de drogas, cancro, trastornos endocrinos e trastornos neurolóxicos.

4 Metabolismo de sulfación/sulfonación

O metabolismo da sulfonación (tamén coñecido como metabolismo da sulfación) xoga un papel importante na eliminación in vivo de fármacos e é un fundamento importante para o desenvolvemento de novos fármacos e o consumo racional de drogas clínicas. A sulfotransferase humana (tamén coñecida como sulfatase) ten unha ampla gama de substratos no corpo, distribuídos principalmente en órganos como o fígado, o intestino delgado, os riles e os pulmóns. Os sults humanos comúns inclúenSULT1A1, Sult1a3, Sult1b1, Sult1c2, eSult1c4 (Táboa 1). Para a maioría dos substratos, o metabolismo mediado por sulfotransferase adoita presentar características típicas de inhibición do substrato; Os niveis baixos de concentración de substratos normalmente inducen a expresión de encima.

Táboa 1 A distribución e función da superfamilia parcialmente no corpo humano

5 aplicacións clave do sult no desenvolvemento de drogas

5.1 Avaliación in vitro de DDI baseada no metabolismo

A avaliación in vitro de DDI mediada por SULT realízase principalmente a través de inhibidores selectivos (como quercetina, DCNP) ou sistemas recombinantes enzimáticos en citoplasma hepática humana ou modelos celulares que expresan subtipos específicos de sult. O deseño experimental inclúe normalmente:

Análise do fenotipo metabólico: Cuantificar a taxa de xeración de metabolitos sulfatada por LC - MS/MS e calcula a taxa de inhibición (valor IC50/ki).

Predición do risco clínico: se o inhibidor reduce significativamente a produción de metabolitos (taxa de inhibición> 50%), suxire que pode interferir na depuración de medicamentos dependentes do metabolismo do sult e é necesaria a validación in vivo.

5.2 Estudo de estabilidade metabólica de sult

No desenvolvemento de fármacos, o estudo da estabilidade metabólica sult realízase mediante incubación in vitro (citoplasma hepático/APS) combinada coa análise LC - MS/MS para determinar a taxa de sulfación de drogas e a xeración de metabolitos, identificar as contribucións clave do subtipo de sult, avaliar os riscos de eliminación metabólica e guiar a optimización estrutural.

5.3 Investigación de substratos metabólicos

O método de investigación do substrato (método de identificación de vías metabólicas) de SULT pode referirse directamente ao deseño de encimas CYP, que usa por primeira vez a inhibición química para a pantalla para subtipos relevantes, e logo as verifica con recombinas xénicas e calcula a súa contribución relativa.

O principal principio e a vía técnica da proba de inhibición química do SULT é avaliar se o metabolismo materno ou a produción de metabolitos está inhibido modificando os inhibidores selectivos quercetina e DCNP de SULT no sistema de citoplasma hepático humano.

5.4 Inhibición de inhibición de encimas

O SULT está implicado no metabolismo de múltiples substancias e drogas endóxenas. Se se están a desenvolver medicamentos para inhibir a actividade do SULT, pode haber problemas de seguridade potenciais ao compartir drogas. O principal principio e a vía técnica do ensaio de inhibición do encima sult é usar un sistema de enzimas puro sult para detectar se a produción de metabolito p - nitrofenol sulfato está inhibida engadindo medicamentos investigadores e substratos de sonda como p - nitrofenol.

6 Conclusión

A sulfotransferase (SULT) xoga un papel crítico no metabolismo das drogas, nas interaccións con drogas (DDI) e na avaliación da seguridade. O metabolismo da sulfación mediado por IT afecta á depuración, activación ou toxicidade de drogas (como o metabolismo de fármacos hormonais e contaminantes ambientais), mentres que os estudos de inhibición de enzima poden predecir o risco clínico DDI. Ao combinar modelos in vitro (citoplasma hepático, encimas recombinantes) con tecnoloxía LC - MS/MS, pódense aclarar as contribucións metabólicas de subtipos de sult (como SULT1A1, SULT2A1), guiar a optimización da estrutura de medicamentos e a medicación personalizada. No futuro, modelos avanzados como os organoides mellorarán aínda máis o valor translacional da investigación SULT, proporcionando criterios de avaliación máis precisos para a estabilidade metabólica e a seguridade no desenvolvemento de drogas.

Referencia

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). Estrutura, función e polimorfismo das sulfotransferases citosólicas humanas. Metabolismo actual de drogas, 9(2), 99 - 105.