SULFOTRANSFERASE (SULL) DDI հետազոտությունների, նյութափոխանակության կայունության եւ ֆերմենտային խանգարման համար

Բանալի բառեր. Դեղամիջոց - թմրանյութերի փոխազդեցություն (DDI), Sulfotransferaze (Sult), Enzyme խանգարում, MUN SULT1A3 ENZYME, Human SULT1C4 Enzyme, Human Sult1e1 ֆերմենտ, Human Sult1e1 ֆերմենտ, Human Sult1e1 ֆերմենտ

1 iPhase արտադրում է

2 ֆերմենտային հետազոտություն թմրանյութերի զարգացման մեջ

Թմրամիջոցների մշակումում կարեւոր նշանակություն ունի նյութափոխանակության ֆենոտիպերի եւ նյութափոխանակության ֆերմենտների ֆենոտիպերի եւ ֆերմենտների խանգարման ուսումնասիրությունը: Մետաբոլիկ ֆենոտիպային հետազոտությունները օգտագործում են LC- ի հետ զուգակցված Vitro մոդելները `MS / MS տեխնոլոգիան` հայտնաբերելու հիմնական նյութափոխանակության հիմնական ուղիները, հիմնական նյութափոխանակության պարամետրերը (ինչպիսիք են KM / VMAX) թմրամիջոցների ազդեցությունը անհատականացված դեղորայքի վրա: Ֆերմենտային խանգարման հետազոտությունը կենտրոնանում է նյութափոխանակության ֆերմենտների վրա դեղերի կամ միացությունների խանգարող հետեւանքների վրա (օրինակ, շրջադարձելի / անդառնալի խանգարում), չափելով IC50 / KI արժեքները կանխատեսելու համարթմրանյութ - Թմրամիջոցների փոխազդեցություն (DDI)ռիսկ: Այս ուսումնասիրությունները գիտական ​​հիմք են հանդիսանում թմրամիջոցների ձեւավորման, անվտանգության գնահատման համար (օրինակ, թունավոր նյութափոխանակության նույնականացման համար) եւ ճշգրիտ ճշգրիտ դեղամիջոցներ: Հիմնական մարտահրավերը կայանում է in vitro- ի միջոցով VIVO- ի տվյալների վերածում եւ ցածր առատ նյութափոխանակության հայտնաբերման զգայունությունը: Ապագայում առաջադեմ մոդելներ, ինչպիսիք են or իոիդները, կարող են օգտագործվել հետազոտության հուսալիության հետագա բարձրացման համար:

3 ծծմբներ (մանգաղ)

SULFOTRANSFERASE (մանգաղ)Փոխանցման մի տեսակ է, որը կատալիզացնում է սուլֆատների խմբերի փոխանցումը եւ ներգրավված է էնդոգեն միացությունների նյութափոխանակության (օրինակ, հորմոններ եւ նյարդահարսմիտերներ) եւ էկոհոգավոր միացություններ (օրինակ, թմրանյութեր եւ շրջակա միջավայրի աղտոտիչներ): Ծիծեռտրանֆերատեսերը հիմնականում տեղակայված են ցիտոպլազմի եւ գոլգիի ապարատներում, ներգրավված են փոքր մոլեկուլային ենթաբաժինների սուլֆում (օրինակ, թմրանյութեր, հորմոններ, նյարդահարսմիտերներ) եւ մեծ մոլեկուլներ): Sulfotransferases- ը հայտնաբերվել են բազմաթիվ ենթատեսակներ ունենալու համար, հիմնականում ներառյալ SULT1, SULL2 եւ SULL4: Sulfotransferase- ի դիսֆունկցիան կարող է հանգեցնել թմրամիջոցների աննորմալ նյութափոխանակության, քաղցկեղի, էնդոկրին խանգարումների եւ նյարդաբանական խանգարումների:

4 սուլֆացիա / սուլֆոնացիայի նյութափոխանակություն

Սուլֆոնացիայի նյութափոխանակությունը (որը նաեւ հայտնի է որպես սուլֆացիայի նյութափոխանակություն) կարեւոր դեր է խաղում թմրամիջոցների VIVO հեռացման մեջ եւ կարեւոր հիմք է դեղերի նոր զարգացման եւ ռացիոնալ կլինիկական օգտագործման համար: Մարդկային սուլֆոտրանֆերազեն (որը նաեւ հայտնի է որպես սուլֆատազ) ունի մարմնում սուբստրադների լայն տեսականի, հիմնականում բաժանվում են օրգաններում, ինչպիսիք են լյարդը, փոքր աղիները, երիկամները եւ թոքերը: Մարդու ընդհանուր սպանությունները ներառում ենSult1a1, Sult1a3, Sult1b1, Sult1c2եւSult1c4 (Աղյուսակ 1): Substrates- ի մեծ մասի համար սուլֆոտրանֆերազի միջնորդավորված նյութափոխանակությունը հաճախ ցուցադրում են բնորոշ ենթաշերտի արգելքի բնութագրեր. Substrate ածր սուբստրատի համակենտրոնացման մակարդակը սովորաբար դրդում է ֆերմենտային արտահայտություն:

Աղյուսակ 1 Մարդու մարմնում մասամբ մթնոլորտային գերտերությունների բաշխումը եւ գործառույթը

Թմրամիջոցների զարգացման համար մանգրի 5 հիմնական դիմում

5.1 In vitro- ի DDI- ի գնահատումը `հիմնված նյութափոխանակության վրա

Sult Mediated DDI- ի in vitro գնահատումը հիմնականում իրականացվում է ընտրովի խանգարիչների միջոցով (օրինակ, Quercetin, DCNP) կամ վերականգնման ֆերմենտային համակարգերի միջոցով մարդկային հեպատիկ ցիտոպլազմում կամ բջջային մոդելներում, որոնք արտահայտում են հատուկ մանգրային ենթատեսակներ: Փորձարարական դիզայնը սովորաբար ներառում է.

Մետաբոլիկ ֆենոտիպի վերլուծությունQuquitify LC- ի կողմից սուլֆեդային նյութափոխանակության սերնդի դրույքաչափը MS / MS հաշվարկեք եւ հաշվարկեք արգելքի փոխարժեքը (IC50 / KI արժեք):

Կլինիկական ռիսկի կանխատեսում. Եթե խանգարիչը զգալիորեն նվազեցնում է նյութափոխանակության արտադրությունը (խանգարման փոխարժեքը> 50%), կարծում է, որ այն կարող է խանգարել մորթուց նյութափոխանակությունից կախված դեղերի մաքրմանը, եւ անհրաժեշտ է հետագա vivo վավերացում:

5.2 Մալաբոլիկ կայունության ուսումնասիրություն

Թմրամիջոցների մշակման մեջ մորթուց նյութափոխանակության կայունության ուսումնասիրությունն իրականացվում է Vitro ինկուբացիոն (հեպատիկ ցիտոպլազմ / APS) միջոցով LC- ի միջոցով:

5.3 նյութափոխանակության ենթաշերտ հետազոտություն

Subtrate հետազոտության մեթոդը (մետաբոլիկ ճանապարհի նույնականացման մեթոդը) կարող է ուղղակիորեն անդրադառնալ CYP ֆերմենտների նախագծմանը, որն առաջին հերթին օգտագործում է քիմիական խանգարում համապատասխան ենթատեսակների համար, այնուհետեւ ստուգում է նրանց հարաբերական ներդրումը:

Խիստի քիմիական խանգարման փորձության հիմնական սկզբունքն ու տեխնիկական երթուղին է գնահատել, թե արդյոք մայրական նյութափոխանակությունը կամ նյութափոխանակության արտադրությունը արգելվում է, փոփոխելով ընտրողական խանգարիչների քվերետինը եւ DCNP- ը մարդու հունական ցիտոպլազմի համակարգում:

5.4 Ֆերմենտային խանգարման հետազոտություն

Սուլթը ներգրավված է բազմաթիվ էնդոգեն նյութերի եւ դեղերի նյութափոխանակության մեջ: Եթե ​​թմրանյութերը մշակվում են `կանխագուշակի գործունեությունը խանգարելու համար, թմրանյութերի փոխանակման ժամանակ կարող են լինել անվտանգության հավանական խնդիրներ: Մաղարթային ֆերմենտային խանգարման գնահատման հիմնական սկզբունքն ու տեխնիկական երթուղին է `օգտագործել մանգաղ մաքուր ֆերմենտային համակարգ, որպեսզի հայտնաբերվի, թե Nitrofenol Sulfate- ի արտադրությունն արգելվում է ավելացնելով հետաքննության դեղեր եւ հետաքննություն:

6 եզրակացություն

Sulfotransferase (Sull) կրիտիկական դեր է խաղում թմրամիջոցների նյութափոխանակության մեջ, թմրանյութ - Թմրամիջոցների փոխազդեցություններ (DDI) եւ անվտանգության գնահատում: Սուլդացիոն նյութափոխանակությունը, որը միջնորդավորված է, ազդում է թմրանյութերի մաքրման, ակտիվացման կամ թունավորության վրա (օրինակ, հորմոնային դեղերի նյութափոխանակությունը եւ շրջակա միջավայրի աղտոտիչները), մինչդեռ ֆերմենտային արգելքի ուսումնասիրությունները կարող են կանխատեսել Կլինիկական DDI ռիսկ: LC- ի հետ համատեղելով Vitro մոդելները (լյարդի ցիտոպլազմ, վերականգնող ֆերմենտներ): Ապագայում առաջադեմ մոդելները, ինչպիսիք են organoids- ը, հետագայում կուժեղացնեն մանգրի հետազոտության թարգմանական արժեքը, ապահովելով ավելի ճշգրիտ գնահատման չափանիշներ `դեղերի զարգացման մեջ նյութափոխանակության կայունության եւ անվտանգության համար:

Տեղեկանք

LI, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008): Մարդկային ցիտոտոսկոսկուլային սուլֆոտրանսֆերների կառուցվածքը, գործառույթը եւ պոլիմորֆիզմը: Թմրամիջոցների արդի նյութափոխանակություն, 9(2), 99 - 105.