Solfotransferasi (SULT) per ricerca DDI, stabilità metabolica e inibizione degli enzimi

Parole chiave: Drug - Interazione farmacologica (DDI), solfotransferasi (SULT), inibizione degli enzimi, SULT Metabolico, stabilità metabolica, enzima umano Sul1a1, enzima umano, enzima umano, Enzyme umano 1b1

1 Iphase produce

2 ricerche enzimatiche nello sviluppo di farmaci

Nello sviluppo di farmaci, lo studio dei fenotipi metabolici e dell'inibizione degli enzimi di enzimi metabolici come CYP450, UGT, Sult, ecc. È cruciale. La ricerca sul fenotipo metabolico utilizza modelli in vitro combinati con la tecnologia LC - MS/MS per identificare le principali vie metaboliche, gli enzimi metabolici chiave e i loro parametri cinetici (come KM/VMAX) di farmaci e valutare l'impatto del polimorfismo genico sui farmaci personalizzati. La ricerca sull'inibizione degli enzimi si concentra sugli effetti inibitori di farmaci o composti sugli enzimi metabolici (come l'inibizione reversibile/irreversibile), misurando i valori IC50/Ki per prevedereDrug - Interazione farmacologica (DDI)rischio. Questi studi forniscono basi scientifiche per l'ottimizzazione della progettazione di farmaci, la valutazione della sicurezza (come l'identificazione di metaboliti tossici) e la guida di farmaci di precisione. La sfida di base risiede nella conversione di in vitro in dati in vivo e nella sensibilità di rilevamento di metaboliti a bassa abbondanza. In futuro, modelli avanzati come organoidi possono essere utilizzati per migliorare ulteriormente l'affidabilità della ricerca.

3 solfotransferasi (SULT)

Solfotransferasi (SULT)è un tipo di transferasi che catalizza il trasferimento di gruppi di solfato ed è coinvolto nel metabolismo dei composti endogeni (come ormoni e neurotrasmettitori) e composti esogeni (come farmaci e inquinanti ambientali). I solfatranferasi si trovano principalmente nel citoplasma e nell'apparato del Golgi, coinvolti nella solfatazione di substrati di piccole molecole (come farmaci, ormoni, neurotrasmettitori) e grandi molecole (come peptidi, proteine, lipidi, glicosaminoglicani). I solfatransferasi sono stati identificati per avere più sottotipi, principalmente tra cui SULT1, SULT2 e SULT4. La disfunzione della solfotransferasi può portare a metabolismo farmacologico anormale, cancro, disturbi endocrini e disturbi neurologici.

4 Metabolismo di solfatazione/solfonazione

Il metabolismo della solfonazione (noto anche come metabolismo della solfatazione) svolge un ruolo importante nello smaltimento in vivo dei farmaci ed è una base importante per lo sviluppo di nuovi farmaci e l'uso razionale clinico. Il solfotransferasi umano (noto anche come solfatasi) ha una vasta gamma di substrati nel corpo, principalmente distribuiti in organi come il fegato, l'intestino tenue, i reni e i polmoni. I sult umani comuni includonoSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, ESULT1C4 (Tabella 1). Per la maggior parte dei substrati, il metabolismo mediato da solfotransferasi mostra spesso caratteristiche tipiche di inibizione del substrato; Bassi livelli di concentrazione del substrato in genere inducono l'espressione enzimatica.

Tabella 1 La distribuzione e la funzione della superfamiglia parzialmente sul corpo nel corpo umano

5 Applicazioni chiave di Sult nello sviluppo di farmaci

5.1 Valutazione in vitro di DDI basato sul metabolismo

La valutazione in vitro della DDI mediata da SULT viene effettuata principalmente attraverso inibitori selettivi (come quercetina, DCNP) o sistemi enzimatici ricombinanti nel citoplasma epatico umano o nei modelli di cellule che esprimono specifici sottotipi SULT. Il design sperimentale in genere include:

Analisi del fenotipo metabolico: Quantificare il tasso di generazione di metaboliti solfati da LC - MS/MS e calcolare il tasso di inibizione (valore IC50/KI).

Previsione del rischio clinico: se l'inibitore riduce in modo significativo la produzione di metaboliti (tasso di inibizione> 50%), ciò suggerisce che potrebbe interferire con la clearance di farmaci dipendenti dal metabolismo del Sult e è necessaria ulteriori validazione in vivo.

5.2 Studio di stabilità metabolica del SULT

Nello sviluppo dei farmaci, lo studio della stabilità metabolica SULT viene condotto attraverso l'incubazione in vitro (citoplasma epatico/APS) combinato con l'analisi LC - MS/MS per determinare il tasso di solfatazione dei farmaci e la generazione di metaboliti, identificare i principali contributi del sottotipo di Sult, valutare i rischi di clearance metabolici e guidare l'ottimizzazione strutturale.

5.3 Ricerca sul substrato metabolico

Il metodo di ricerca del substrato (metodo di identificazione del percorso metabolico) di SULT può fare riferimento direttamente alla progettazione di enzimi CYP, che usa prima l'inibizione chimica per lo schermo per i sottotipi pertinenti, quindi li verifica con le ricombinasi geniche e calcola il loro contributo relativo.

Il principale principio e la via tecnica del test di inibizione chimica del SULT è valutare se il metabolismo materno o la produzione di metaboliti sono inibiti modificando gli inibitori selettivi quercetina e DCNP di SULT nel sistema di citoplasma epatico umano.

5.4 Ricerca sull'inibizione degli enzimi

Il SULT è coinvolto nel metabolismo di più sostanze e farmaci endogeni. Se vengono sviluppati farmaci per inibire l'attività del SULT, potrebbero esserci potenziali problemi di sicurezza durante la condivisione di farmaci. Il principale principio e la via tecnica del test di inibizione dell'enzima Sull è quello di utilizzare un sistema enzimatico puro SULT per rilevare se la produzione di metabolita P - nitrofenolo solfato è inibita aggiungendo farmaci sperimentali e substrati di sonda come p - nitrofenolo.

6 Conclusione

Il solfotransferasi (SULT) svolge un ruolo critico nel metabolismo dei farmaci, nelle interazioni farmacologiche (DDI) e nella valutazione della sicurezza. Il metabolismo della solfazione mediata da esso colpisce la clearance, l'attivazione o la tossicità dei farmaci (come il metabolismo dei farmaci ormonali e degli inquinanti ambientali), mentre gli studi di inibizione degli enzimi possono prevedere il rischio clinico DDI. Combinando modelli in vitro (citoplasma epatico, enzimi ricombinanti) con tecnologia LC - MS/MS, i contributi metabolici dei sottotipi SULT (come SULT1A1, SULT2A1) possono essere chiariti, guidando l'ottimizzazione della struttura dei farmaci e le farmaci personalizzati. In futuro, modelli avanzati come gli organoidi miglioreranno ulteriormente il valore traslazionale della ricerca sul SULT, fornendo criteri di valutazione più accurati per la stabilità metabolica e la sicurezza nello sviluppo dei farmaci.

Riferimento

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., e Zhou, S. F. (2008). Struttura, funzione e polimorfismo delle solfotransferasi citosoliche umane. Attuale metabolismo dei farmaci, 9(2), 99 - 105.