Sulfotransferase (Sult) למחקר DDI, יציבות מטבולית ועיכוב אנזים

מילות מפתח: תרופה - אינטראקציה בין תרופות (DDI), sulfotransferase (Sult), עיכוב אנזים, סולט מטבולית, יציבות מטבולית, אנזים סולט 1A1 אנושי, אנושית אנושית, אנושית אנושית 1, אנוש אנושי, אנוש אנושי, אנוש אנושי, אנושי אנושי, אנושי, אנושי, אנושי, אנושי 1, אנושיים 1, אנושיים 1, אנושי Sult11, אנושיים 1, אנושיים 1, אנושיים 1, אנושיים 1, אנושיים 1, אנושיים 1, אנושיים 1, אנושיים 1, אנושיים 1, אנזים

1 iphase מייצר

2 מחקר אנזימטי בפיתוח תרופות

בהתפתחות התרופות, המחקר של פנוטיפים מטבוליים ועיכוב אנזים של אנזימים מטבוליים כמו CYP450, UGT, Sult וכו 'הוא קריטי. מחקר פנוטיפ מטבולי משתמש במודלים במבחנה במבחנה בשילוב עם טכנולוגיית LC - MS/MS כדי לזהות את המסלולים המטבוליים העיקריים, אנזימים מטבוליים מרכזיים והפרמטרים הקינטיים שלהם (כמו KM/VMAX) של תרופות, והעריכו את ההשפעה של פולימורפיזם של גנים על תרופות מותאמות אישית. מחקרי עיכוב אנזים מתמקד בהשפעות המעכבות של תרופות או תרכובות על אנזימים מטבוליים (כמו עכבה הפיכה/בלתי הפיכה), מדידת ערכי IC50/Ki כדי לחזותתרופה - אינטראקציה בין תרופות (DDI)לְהִסְתָכֵּן. מחקרים אלה מספקים בסיס מדעי למיטוב תכנון תרופות, הערכת בטיחות (כגון זיהוי מטבוליטים רעילים) והנחת תרופות מדויקות. אתגר הליבה טמון בהמרה של נתונים חוץ גופיים לנתונים in vivo ורגישות לגילוי של מטבוליטים בשפע נמוך. בעתיד ניתן להשתמש במודלים מתקדמים כמו אורגנואידים כדי לשפר עוד יותר את אמינות המחקר.

3 sulfotransferase (סולט)

Sulfotransferase (סולט)הוא סוג של טרנספורז המזרז את העברת קבוצות הגופרת ומעורב במטבוליזם של תרכובות אנדוגניות (כמו הורמונים ומועברים עצביים) ותרכובות אקסוגניות (כמו תרופות ומזהמים סביבתיים). Sulfotransferases ממוקמים בעיקר במנגנון הציטופלזמה והגולגי, המעורבים בגופרית של מצעי מולקולה קטנים (כמו תרופות, הורמונים, מעבירים עצביים) ומולקולות גדולות (כמו פפטידים, חלבונים, ליפידים, גליקוזמינוגיקנים). זוהו סולפוטראנספרזות שיש להם תת -סוגים מרובים, בעיקר כולל Sult1, Sult2 ו- Sult4. תפקוד לקוי של סולפוטראנספרז יכול להוביל למטבוליזם חריג בתרופות, סרטן, הפרעות אנדוקריניות והפרעות נוירולוגיות.

4 מטבוליזם סולפיציה/סולפונציה

חילוף החומרים של סולפונציה (המכונה גם חילוף חומרים סולפיטי) ממלא תפקיד חשוב בסילוק התרופות in vivo והוא בסיס חשוב לפיתוח תרופות חדש ולשימוש בסמים קליניים רציונליים. סולפוטראנספרז אנושי (המכונה גם סולפטאז) יש מגוון רחב של מצעים בגוף, המופצים בעיקר באיברים כמו הכבד, המעי הדק, הכליות והריאות. תוצאות אנושיות נפוצות כוללותSult1a1, Sult1a3, Sult1B1, Sult1c2, וSult1c4 (טבלה 1). עבור מרבית המצעים, חילוף החומרים המתווך Sulfotransferase מציג לרוב מאפייני עיכוב מצע אופייניים; רמות ריכוז מצע נמוך גורמות בדרך כלל לביטוי אנזים.

טבלה 1 התפלגות ותפקודו של סופר -משפחתית בחלקה בגוף האדם

5 יישומים מרכזיים של סולט בפיתוח תרופות

5.1 הערכה חוץ גופית של DDI על בסיס חילוף חומרים

ההערכה החוץ -גופית של DDI מתווך בסולט מתבצעת בעיקר באמצעות מעכבים סלקטיביים (כמו Quercetin, DCNP) או מערכות אנזים רקומביננטיים בציטופלזמה כבד אנושית או מודלים של תאים המבטאים תת -סוגים ספציפיים. בדרך כלל עיצוב ניסיוני כולל:

ניתוח פנוטיפ מטבולי: לכמת את קצב יצירת המטבוליטים הגופרית על ידי LC - MS/MS וחשב את קצב העיכוב (ערך IC50/KI).

תחזית סיכון קליני: אם המעכב מפחית משמעותית את ייצור המטבוליטים (שיעור העכבה> 50%), הוא מציע כי הוא עלול להפריע לפינוי תרופות התלויות במטבוליזם של הסולט, ויש צורך בתוקף נוסף in vivo.

5.2 מחקר יציבות מטבולית של סולט

בהתפתחות התרופות, המחקר על יציבות מטבולית של הסולט נערך באמצעות דגירה חוץ גופית (ציטופלזמה/APS של הכבד) בשילוב ניתוח LC - MS/MS כדי לקבוע את שיעור הגופיות של התרופות ואת ייצור המטבוליטים, לזהות תרומות תת -סוגיות מרכזיות, להעריך סיכוני פינוי מטבולי ומנחים אופטימיזציה מבנית.

5.3 מחקר מצע מטבולי

שיטת המחקר של המצע (שיטת זיהוי מסלול מטבולי) של Sult יכולה להתייחס ישירות לתכנון אנזימי CYP, המשתמשת תחילה בעכבה כימית למסך עבור תת -סוגים רלוונטיים, ואז מאמתת אותם עם רקומבינזות של גנים ומחשבת את תרומתם היחסית.

העיקרון העיקרי והמסלול הטכני של מבחן העיכוב הכימי של הסולט הוא להעריך האם מטבוליזם מצד האם או ייצור מטבוליטים מעוכבים על ידי שינוי מעכבי הסלקטיבית Quercetin ו- DCNP של Sult במערכת הציטופלזמה הכבד האנושית.

5.4 מחקר לעיכוב אנזים

הסולט מעורב במטבוליזם של חומרים אנדוגניים מרובים ותרופות. אם מפותחים תרופות כדי לעכב את פעילותה של הסולט, יתכנו בעיות בטיחות פוטנציאליות בעת שיתוף תרופות. העיקרון העיקרי והמסלול הטכני של בדיקת עיכוב האנזים של הסולט הוא להשתמש במערכת אנזים טהורה של Sult כדי לאתר האם ייצור של מטבוליט p - ניטרופנול סולפט מעכב על ידי הוספת תרופות לחקירה ומצעי בדיקה כמו p - ניטרופנול.

6 מסקנה

Sulfotransferase (Sult) ממלא תפקיד קריטי במטבוליזם של תרופות, אינטראקציות תרופתיות (DDI) והערכת בטיחות. חילוף החומרים הגופריי המתווך על ידי IT משפיע על פינוי תרופות, הפעלה או רעילות (כמו חילוף החומרים של תרופות הורמוניות ומזהמים סביבתיים), בעוד שמחקרי עיכוב אנזים יכולים לחזות סיכון DDI קליני. על ידי שילוב של מודלים חוץ גופיים (ציטופלזמה בכבד, אנזימים רקומביננטיים) עם טכנולוגיית LC - MS/MS, ניתן להבהיר את התרומות המטבוליות של תת -סוגים (כגון Sult1A1, Sult2A1), מנחה אופטימיזציה של מבנה תרופות ותרופות בהתאמה אישית. בעתיד, מודלים מתקדמים כמו אורגנואידים ישפרו עוד יותר את הערך התרגומי של מחקר Sult, ויספקו קריטריוני הערכה מדויקים יותר ליציבות מטבולית ובטיחות בפיתוח התרופות.

הַפנָיָה

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). מבנה, תפקוד ופולימורפיזם של סולפוטראנספרזות ציטוזוליות אנושיות. חילוף החומרים הנוכחי של התרופות, 9(2), 99 - 105.