Sulfotransferase (SULT) għar-riċerka DDI, stabbiltà metabolika, u inibizzjoni ta 'enzimi

Kliem Ewlenin: Droga - Interazzjoni tad-Droga (DDI), Sulfotransferase (Sult), Inibizzjoni tal-Enżima, Sult Metabolic, Stabbiltà Metabolika, Enżima Sult1A1 tal-Bniedem, enzima SULT1A3 tal-bniedem, enzima SULT1B1 umana, SULT1B1, SULT1C2 uman

1 Iphase tipproduċi

2 Riċerka enżimatika fl-iżvilupp tad-droga

Fl-iżvilupp tal-mediċina, l-istudju tal-fenotipi metaboliċi u l-inibizzjoni tal-enzimi ta 'enzimi metaboliċi bħal CYP450, UGT, Sult, eċċ huwa kruċjali. Ir-riċerka tal-fenotip metaboliku tuża mudelli in vitro flimkien mat-teknoloġija LC - MS / MS biex tidentifika l-mogħdijiet metaboliċi ewlenin, l-enzimi metaboliċi ewlenin, u l-parametri kinetiċi tagħhom (bħal KM / VMAX) tal-mediċini, u jevalwaw l-impatt tal-polimorfiżmu tal-ġeni fuq medikazzjoni personalizzata. Ir-riċerka dwar l-inibizzjoni tal-enżimi tiffoka fuq l-effetti inibitorji ta 'mediċini jew komposti fuq enzimi metaboliċi (bħal inibizzjoni riversibbli / irreversibbli), li tkejjel il-valuri IC50 / Ki biex tbassarDroga - Interazzjoni tad-Droga (DDI)riskju. Dawn l-istudji jipprovdu bażi xjentifika għall-ottimizzazzjoni tad-disinn tal-mediċina, l-evalwazzjoni tas-sigurtà (bħall-identifikazzjoni ta 'metaboliti tossiċi), u l-gwida ta' medikazzjoni ta 'preċiżjoni. L-isfida tal-qalba tinsab fil-konverżjoni ta 'dejta in vitro għal in vivo u s-sensittività ta' skoperta ta 'metaboliti ta' abbundanza baxxa. Fil-futur, mudelli avvanzati bħal organoids jistgħu jintużaw biex aktar itejbu l-affidabbiltà tar-riċerka.

3 sulfotransferase (Sult)

Sulfotransferase (Sult)huwa tip ta 'transferase li jikkatalizza t-trasferiment ta' gruppi ta 'sulfat u huwa involut fil-metaboliżmu ta' komposti endoġeni (bħal ormoni u newrotrasmettituri) u komposti eżoġeni (bħal mediċini u sustanzi li jniġġsu ambjentali). Sulfotransferases jinsabu prinċipalment fl-apparat taċ-ċitoplasma u Golgi, involuti fis-sulfazzjoni ta 'substrati ta' molekula żgħira (bħal mediċini, ormoni, newrotrasmettituri) u molekuli kbar (bħal peptidi, proteini, lipidi, glycosaminoglycans). Sulfotransferases ġew identifikati li għandhom sottotipi multipli, l-aktar inklużi SULT1, SULT2, u SULT4. Disfunzjoni ta 'sulfotransferase tista' twassal għal metaboliżmu anormali ta 'mediċini, kanċer, disturbi endokrinali, u disturbi newroloġiċi.

4 metaboliżmu ta 'sulfazzjoni / sulfonazzjoni

Il-metaboliżmu tas-sulfonazzjoni (magħruf ukoll bħala l-metaboliżmu tas-sulfazzjoni) għandu rwol importanti fir-rimi in vivo tal-mediċini u huwa pedament importanti għall-iżvilupp tal-mediċina ġdida u l-użu razzjonali tad-droga klinika. Sulfotransferażi umana (magħrufa wkoll bħala sulfatase) għandha firxa wiesgħa ta 'substrati fil-ġisem, imqassma prinċipalment f'organi bħall-fwied, l-imsaren żgħir, il-kliewi, u l-pulmuni. Sults umani komuni jinkluduSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, uSULT1C4 (Tabella 1). Għall-biċċa l-kbira tas-substrati, il-metaboliżmu medjat minn sulfotransferase spiss juri karatteristiċi tipiċi ta 'inibizzjoni tas-substrat; Livelli baxxi ta 'konċentrazzjoni ta' substrat tipikament jikkawżaw espressjoni ta 'enzima.

Tabella 1 Id-distribuzzjoni u l-funzjoni tas-superfamilja parzjalment sult fil-ġisem tal-bniedem

5 Applikazzjonijiet ewlenin ta 'Sult fl-Iżvilupp tad-Droga

5.1 Evalwazzjoni in vitro ta 'DDI ibbażata fuq il-metaboliżmu

L-evalwazzjoni in vitro ta 'DDI medjata minn SULT hija prinċipalment permezz ta' inibituri selettivi (bħal quercetin, DCNP) jew sistemi ta 'enzimi rikombinanti fiċ-ċitoplasma tal-fwied uman jew mudelli taċ-ċelloli li jesprimu sottotipi SULT speċifiċi. Disinn sperimentali tipikament jinkludi:

Analiżi tal-fenotip metaboliku: Ikkwantifika r-rata tal-ġenerazzjoni tal-metaboliti sulfat minn LC - MS / MS u kkalkula r-rata ta 'inibizzjoni (valur IC50 / Ki).

Tbassir tar-Riskju Kliniku: Jekk l-inibitur inaqqas b'mod sinifikanti l-produzzjoni tal-metaboliti (rata ta 'inibizzjoni> 50%), jissuġġerixxi li jista' jinterferixxi mat-tneħħija tal-mediċini li jiddependu fuq il-metaboliżmu SULT, u hemm bżonn ta 'validazzjoni aktar in vivo.

5.2 Studju ta 'Stabbiltà Metabolika Sult

Fl-iżvilupp tad-droga, l-istudju ta 'l-istabbiltà metabolika SULT jitwettaq permezz ta' inkubazzjoni in vitro (ċitoplasma / APS tal-fwied) flimkien ma 'analiżi LC - MS / MS biex tiddetermina r-rata ta' sulfazzjoni tal-mediċina u l-ġenerazzjoni tal-metaboliti, tidentifika kontribuzzjonijiet ewlenin tas-sottotip tas-Sult, tevalwa r-riskji ta 'approvazzjoni metabolika, u tiggwida l-ottimizzazzjoni strutturali.

5.3 Riċerka metabolika tas-substrat

Il-metodu ta 'riċerka tas-sottostrat (metodu ta' identifikazzjoni tal-mogħdija metabolika) ta 'SULT jista' jirreferi direttament għad-disinn ta 'enzimi CYP, li l-ewwel juża inibizzjoni kimika biex jiġu skrinjati għal sottotipi rilevanti, u mbagħad jivverifikahom b'rekombinasi tal-ġeni u jikkalkula l-kontribuzzjoni relattiva tagħhom.

Il-prinċipju ewlieni u r-rotta teknika tat-test tal-inibizzjoni kimika tas-SULT huwa li tevalwa jekk il-metaboliżmu tal-omm jew il-produzzjoni tal-metabolit huwiex inibit billi jimmodifika l-inibituri selettivi ta 'quercetin u DCNP ta' SULT fis-sistema taċ-ċitoplasma tal-fwied uman.

5.4 Riċerka dwar l-Inibizzjoni tal-Enżimi

Sult huwa involut fil-metaboliżmu ta 'sustanzi u drogi endoġeni multipli. Jekk il-mediċini qed jiġu żviluppati biex jinibixxu l-attività ta 'Sult, jista' jkun hemm kwistjonijiet ta 'sigurtà potenzjali meta jaqsmu d-drogi. Il-prinċipju ewlieni u r-rotta teknika tal-assaġġ tal-inibizzjoni tal-enzimi Sult huwa li tuża sistema ta 'enzimi pur Sult biex tiskopri jekk il-produzzjoni tal-metabolit p - nitrofenol sulfat hijiex inibita billi tiżdied mediċini investigattivi u substrati tas-sonda bħal p - nitrofenol.

6 Konklużjoni

Sulfotransferase (SULT) għandu rwol kritiku fil-metaboliżmu tad-droga, l-interazzjonijiet tad-droga - droga (DDI), u l-valutazzjoni tas-sigurtà. Il-metaboliżmu tas-sulfazzjoni medjat minnu jaffettwa t-tneħħija tad-droga, l-attivazzjoni, jew it-tossiċità (bħall-metaboliżmu ta 'mediċini ormoni u sustanzi li jniġġsu ambjentali), filwaqt li studji ta' inibizzjoni ta 'enzimi jistgħu jbassru r-riskju kliniku ta' DDI. Billi tgħaqqad mudelli in vitro (ċitoplasma tal-fwied, enzimi rikombinanti) mat-teknoloġija LC - MS / MS, il-kontribuzzjonijiet metaboliċi tas-sottotipi Sult (bħal SULT1A1, SULT2A1) jistgħu jiġu ċċarati, jiggwidaw l-ottimizzazzjoni tal-istruttura tad-droga u l-medikazzjoni personalizzata. Fil-futur, mudelli avvanzati bħal organoids isaħħu aktar il-valur ta 'traduzzjoni tar-riċerka SULT, li jipprovdu kriterji ta' evalwazzjoni aktar preċiżi għall-istabbiltà u s-sigurtà metabolika fl-iżvilupp tad-droga.

Referenza

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). Struttura, funzjoni u polimorfiżmu ta 'sulfotransferases ċitosoliċi umani. Metaboliżmu attwali tad-droga, 9(2), 99 - 105.