Sulfotransferase (SULT) for DDI -forskning, metabolsk stabilitet og enzyminhibering

Stikkord: medikament - Medikamentinteraksjon (DDI), sulfotransferase (SULT), enzyminhibering, Sult metabolsk, metabolsk stabilitet, humant SULT1A1 -enzym, SULT1A3 enzym, human SULT1 -enzym, humant SULT1 -enzym, human SULT1 -enzym, human SULT1, human sult1.

1 iPhase produserer

2 Enzymatisk forskning i medikamentutvikling

I medikamentutvikling av metabolske fenotyper og enzymhemming av metabolske enzymer som CYP450, UGT, SULT, etc. er avgjørende. Metabolsk fenotypeforskning bruker in vitro -modeller kombinert med LC - MS/MS -teknologi for å identifisere de viktigste metabolske traséene, viktige metabolske enzymer og deres kinetiske parametere (som KM/VMAX) av medisiner, og evaluere effekten av genpolymorfisme på personlig medisiner. Enzymhemming forskning fokuserer på de hemmende effektene av medikamenter eller forbindelser på metabolske enzymer (for eksempel reversibel/irreversibel hemming), måler IC50/KI -verdier for å forutsi å forutsiMedikament - Medikamentinteraksjon (DDI)fare. Disse studiene gir vitenskapelig grunnlag for å optimalisere medikamentdesign, evaluere sikkerhet (for eksempel å identifisere toksiske metabolitter) og lede presisjonsmedisiner. Kjerneutfordringen ligger i konvertering av in vitro til in vivo -data og deteksjonsfølsomheten for metabolitter med lav overflod. I fremtiden kan avanserte modeller som organoider brukes til å forbedre forskningens pålitelighet ytterligere.

3 sulfotransferase (sult)

Sulfotransferase (sult)er en type transferase som katalyserer overføringen av sulfatgrupper og er involvert i metabolismen av endogene forbindelser (som hormoner og nevrotransmittere) og eksogene forbindelser (som medisiner og miljøforurensninger). Sulfotransferaser er hovedsakelig lokalisert i cytoplasma og Golgi -apparatet, involvert i sulfasjonen av små molekylsubstrater (for eksempel medisiner, hormoner, nevrotransmittere) og store molekyler (som peptider, proteiner, lipids, glykosaminoglycyscanscans). Sulfotransferaser er blitt identifisert for å ha flere undertyper, hovedsakelig inkludert SULT1, SULT2 og SULT4. Dysfunksjon av sulfotransferase kan føre til unormal medikamentmetabolisme, kreft, endokrine lidelser og nevrologiske lidelser.

4 Sulfasjon/sulfoneringsmetabolisme

Sulfoneringsmetabolisme (også kjent som sulfasjonsmetabolisme) spiller en viktig rolle i in vivo avhending av medisiner og er et viktig grunnlag for ny medisinutvikling og rasjonell klinisk medikamentbruk. Menneskelig sulfotransferase (også kjent som sulfatase) har et bredt spekter av underlag i kroppen, hovedsakelig fordelt i organer som lever, tynntarm, nyrer og lunger. Vanlige menneskelige sults inkludererSULT1A1, Sult1a3, SULT1B1, SULT1C2, ogSULT1C4 (Tabell 1). For de fleste underlag viser sulfotransferase -mediert metabolisme ofte typiske substratinhiberingskarakteristikker; Lavt underlagskonsentrasjonsnivå induserer typisk enzymuttrykk.

Tabell 1 Distribusjonen og funksjonen til den delvis sult superfamilien i menneskekroppen

5 viktige anvendelser av sult i medikamentutvikling

5.1 In vitro evaluering av DDI basert på metabolisme

In vitro -evalueringen av SULT -mediert DDI utføres hovedsakelig gjennom selektive hemmere (som quercetin, DCNP) eller rekombinante enzymsystemer i humane levercytoplasma eller cellemodeller som uttrykker spesifikke SULT -undertyper. Eksperimentell design inkluderer vanligvis:

Metabolsk fenotypeanalyse: Kvantifiser frekvensen av sulfert metabolittgenerering av LC - MS/MS og beregne hemmingshastigheten (IC50/KI -verdi).

Klinisk risiko prediksjon: Hvis hemmeren betydelig reduserer metabolittproduksjonen (hemmingshastighet> 50%), antyder det at det kan forstyrre klaring av medikamenter avhengig av sult metabolisme, og videre validering in vivo er nødvendig.

5.2 Sult Metabolic Stability Study

I medikamentutvikling gjennomføres studien av sult metabolsk stabilitet gjennom in vitro inkubasjon (levercytoplasma/APs) kombinert med LC - MS/MS -analyse for å bestemme medikamentsulfasjonshastighet og metabolittgenerering, identifisere viktige sult -subtype -bidrag, evaluere metabolsk clearance -risiko og veilede strukturell optimalisering.

5.3 Metabolsk underlagsforskning

Substratforskningsmetoden (Metabolic Pathway Identification Method) av SULT kan direkte referere til utformingen av CYP -enzymer, som først bruker kjemisk hemming for å screen for relevante undertyper, og deretter verifiserer dem med genrekombinaser og beregner deres relative bidrag.

Hovedprinsippet og den tekniske ruten for den kjemiske hemmingstesten av SULT er å evaluere om mors metabolisme eller metabolittproduksjon blir hemmet ved å modifisere de selektive hemmere quercetin og DCNP av SULT i det humane levercytoplasma -systemet.

5.4 Enzyminhiberingsforskning

Sult er involvert i metabolismen av flere endogene stoffer og medisiner. Hvis det utvikles medisiner for å hemme aktiviteten til SULT, kan det være potensielle sikkerhetsproblemer når du deler medisiner. Hovedprinsippet og den tekniske ruten for SULT -enzyminhiberingsanalyse er å bruke et sult rent enzymsystem for å oppdage om produksjonen av metabolitt P - nitrofenolsulfat blir hemmet ved å tilsette undersøkelsesmedisiner og sondesubstrater som P - nitrofenol.

6 Konklusjon

Sulfotransferase (SULT) spiller en kritisk rolle i medikamentmetabolismen, medikamentinteraksjoner (DDI) og sikkerhetsvurdering. Sulfasjonsmetabolismen mediert av den påvirker medikamentell clearance, aktivering eller toksisitet (for eksempel metabolismen av hormonmedisiner og miljøforurensninger), mens enzymhemmingstudier kan forutsi klinisk DDI -risiko. Ved å kombinere in vitro -modeller (levercytoplasma, rekombinante enzymer) med LC - MS/MS -teknologi, kan metabolske bidrag fra SULT -undertyper (for eksempel SULT1A1, SULT2A1) avklares, veilede medikamentstrukturoptimalisering og personlig medisiner. I fremtiden vil avanserte modeller som organoider ytterligere forbedre translasjonsverdien av SULT -forskning, og gi mer nøyaktige evalueringskriterier for metabolsk stabilitet og sikkerhet i medikamentutvikling.

Referanse

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). Struktur, funksjon og polymorfisme av humant cytosolisk sulfotransferaser. Nåværende medikamentmetabolisme, 9(2), 99 - 105.