Сулфотрансферазе (Султ) за ДДИ истраживање, метаболичку стабилност и инхибицију ензима

Кључне речи: дрога - Интеракција лека (ДДИ), сулфотрансфераза (султ), инхибиција ензима, метаболичка стабилност, хумани султ1а1 ензим, хумани султ1а3 ензим, хумани султ1б1 ензим, хумани султ1ц4 ензим, хумани султ1ц4 ензим, хумани султ1е1 ензим, хумани султ1е1 ензим

1 Ифасе производи

2 ензимска истраживања у развоју лекова

У развоју лекова, проучавање метаболичких фенотипова и инхибиције ензима метаболичких ензима као што је ЦИП450, УГТ, УГТ, итд. Је пресудан. Метаболички фенотип истраживања користи ин витро модели у комбинацији са ЛЦ - МС / МС технологијом за идентификацију главних метаболичких путева, кључних метаболичних ензима и њихових кинетичких параметара (као што је КМ / ВМАКС) лекова и процени утицај генског полиморфизма на персонализоване лекове. Истраживање инхибиције ензима фокусира се на инхибиторе ефекте лекова или једињења на метаболичким ензимима (као што је реверзибилна / неповратна инхибиција), мерење вредности ИЦ50 / КИ за предвиђањеИнтеракција лека - дрога (ДДИ)Ризик. Ове студије пружају научну основу за оптимизацију дизајна лекова, процене безбедности (као што је идентификовање токсичних метаболита) и водећих прецизних лекова. Основни изазов лежи у претворби ин витро на ин виво податке и осетљивост на откривање метаболита са ниским изобиљењима. У будућности се напредни модели попут орзони могу користити за додатно унапређење поузданости истраживања.

3 Сулфотрансферазе (Султ)

Сулфотрансферазе (Султ)је врста трансферазе која катализује пренос сулфатних група и укључена је у метаболизам ендогених једињења (као што су хормони и неуротрансмитери) и егзогена једињења (као што су лекови и загађивачи на животну средину). Сулфотрансферазе су углавном смештене у цитоплазми и голги апаратима, који су укључени у сулфацију подлога малих молекула (попут лекова, хормона, неуротрансмитера) и великих молекула (попут пептида, протеина, протеина, липида, гликозаминогликана). Сулфотрансферазе су идентификоване да имају више подтипова, углавном укључујући Султ1, Султ2 и Султ4. Дисфункција сулфотрансферазе може довести до ненормалне метаболизам лека, карцином, ендокриним поремећајима и неуролошким поремећајима.

4 метаболизам сулфације / сулфонације

Метаболизам сулфонације (такође познат и као метаболизам сулфације) игра важну улогу у ин виво одлагање лекова и важан је темељ за нову развој лека и рационалну употребу клиничке дроге. Хуман Сулфотрансферазе (такође познат и као сулфатаза) има широк спектар подлога у телу, углавном дистрибуиран у органима као што је јетра, танко црево, бубреге и плућа. Уобичајени хумани султи укључујуСулт1а1, Султ1а3, Султ1б1, СУлд1Ц2иСулт1ц4 (Табела 1). За већину подлога, сулфотрансферазе посредовано метаболизам често показује типичне карактеристике инхибиције супстрата; Ниски ниво концентрације супстрата обично индукују експресију ензима.

Табела 1 Дистрибуција и функција делимично супер суперфомили у људском телу

5 Кључне апликације Султ у развоју лека

5.1 Ин витро евалуација ДДИ на основу метаболизма

Ин витро евалуација ДДИ-а Султ посредоване углавном се врши путем селективних инхибитора (као што су Куерцетин, ДЦНП) или рекомбинантни ензимски системи у људском јетреном цитоплазму или ћелијским моделима који изражавају специфичне субтеске сублове. Експериментални дизајн обично укључује:

Метаболичка анализа фенотипа: Квантификовати брзину сулфиране производње метаболита ЛЦ - МС / МС и израчунава стопа инхибиције (ИЦ50 / КИ вредност).

Предвиђање клиничког ризика: Ако инхибитор значајно смањује производњу метаболита (стопа инхибиције> 50%), она сугерира да може ометати одобрење лекова који зависе од султ метаболизма, и даљње је потребно у виволијску валидацију.

5.2 Студа за м метаболичку стабилност

У развоју лекова, проучавање султ метаболичке стабилности врши се кроз ин витро инкубацију (хепатички цитоплазми / АПС) у комбинацији са ЛЦ - МС / МС анализом да би се утврдила стопа сулфације и метаболит, идентификују кључне доприносе субте, процењују да ће се претворити у оптимизацију метаболизма.

5.3 Истраживање метаболичке подлоге

Метода истраживања подлоге (метода идентификације метаболичког пута) Султ може директно се односити на дизајн Ензима ЦИП-а, који први користи хемијску инхибицију за екран за релевантне подтипове, а затим их верификује са генски рекомбинама и израчунава њихов релативни допринос.

Главни принцип и техничка рута хемијских испитивања инхибиције суштим је процена да ли је метаболизам или производња метаболита инхибира модификовањем селективних инхибитора КОЕРЦЕТИН и ДЦНП СУЛТ-а у систему људске хетски цитоплазми.

5.4 Истраживање инхибиције ензима

Султ је укључен у метаболизам више ендогених супстанци и дрога. Ако се развијају лекови да инхибирају активност Султ-а, могу постојати потенцијална питања безбедности приликом дељења дрога. Главни принцип и техничка рута испитивања инхибиције султ ензима је употреба СЛТ течног система за откривање да ли је производња метаболита п - нитрофенол сулфата инхибира додавањем истражних лекова и подлога сонде као што је П - Нитропхенол.

6 Закључак

Сулфотрансферазе (Султ) игра критичну улогу у метаболизму дрога, дроге - интеракције лекова (ДДИ) и процени безбедности. Метаболизам сулфације посредован на томе утиче на клиренс, активирање или токсичност (као што је метаболизам лекова хормона и загађивача животне средине), док студије инхибиције ензима могу предвидјети ризик од клиничког ДДИ-ја. Комбиновањем ин витро модела (јетрени цитоплазми, рекомбинантни ензими) са ЛЦ - МС / МС технологијом, метаболички доприноси Султ подтипова (као што су СУЛТ1А1, СУЛТ2А1) могу се разјаснити, водећи оптимизацију структуре дроге и персонализовани лекови. У будућности ће напредни модели попут орзони додатно побољшати транслацијску вредност истраживања Султ истраживања, пружајући прецизнију критеријуме за оцењивање метаболичке стабилности и безбедности у развоју лекова.

Референца

ЛИ, И., Линдсаи, Ј., Ванг, Л. Л., & Зхоу, С. Ф. (2008). Структура, функција и полиморфизам људских цитосолних сулфотрансфераза. Тренутни метаболизам лека, 9(2), 99 - 105.