Sulfotransferas (SULT) för DDI -forskning, metabolisk stabilitet och enzymhämning

Nyckelord: läkemedelsinteraktion (DDI), sulfotransferas (Sult), enzymhämning, Sult metabolisk, metabolisk stabilitet, human sult1a1 enzym, human sult1a3 enzym, human sult1b1 enzym, human sult1c2, human sult1c4

1 iPhase producerar

2 Enzymatisk forskning inom läkemedelsutveckling

Vid läkemedelsutveckling är studien av metaboliska fenotyper och enzymhämning av metaboliska enzymer såsom CYP450, UGT, SULT, etc. avgörande. Metabolisk fenotypforskning använder in vitro -modeller i kombination med LC - MS/MS -teknik för att identifiera de viktigaste metaboliska vägarna, viktiga metaboliska enzymer och deras kinetiska parametrar (såsom KM/VMAX) av läkemedel och utvärdera effekterna av genpolymorfism på personlig medicinering. Enzyminhibitionsforskning fokuserar på de hämmande effekterna av läkemedel eller föreningar på metaboliska enzymer (såsom reversibel/irreversibel hämning), mätning av IC50/ki -värden för att förutsägaDrug - Drug Interaction (DDI)risk. Dessa studier ger vetenskaplig grund för att optimera läkemedelsdesign, utvärdera säkerheten (såsom att identifiera toxiska metaboliter) och vägleda precisionsmedicinering. Kärnutmaningen ligger i omvandlingen av in vitro till in vivo -data och detekteringskänsligheten för metaboliter med låg mängd. I framtiden kan avancerade modeller som organoider användas för att ytterligare förbättra forskningens tillförlitlighet.

3 Sulfotransferas (SULT)

Sulfotransferas (SULT)är en typ av transferas som katalyserar överföringen av sulfatgrupper och är involverad i metabolismen av endogena föreningar (såsom hormoner och neurotransmittorer) och exogena föreningar (såsom läkemedel och miljöföroreningar). Sulfotransferaser är huvudsakligen belägna i cytoplasma och Golgi -apparater, involverade i sulfation av små molekylsubstrat (såsom läkemedel, hormoner, neurotransmittorer) och stora molekyler (såsom peptider, proteiner, lipider, glykosaminoglykans). Sulfotransferaser har identifierats för att ha flera subtyper, främst inklusive Sult1, Sult2 och Sult4. Dysfunktion av sulfotransferas kan leda till onormal läkemedelsmetabolism, cancer, endokrina störningar och neurologiska störningar.

4 Sulfation/sulfonationsmetabolism

Sulfonationsmetabolism (även känd som sulfationsmetabolism) spelar en viktig roll i in vivo bortskaffande av läkemedel och är en viktig grund för ny läkemedelsutveckling och rationell klinisk läkemedelsanvändning. Mänskligt sulfotransferas (även känd som sulfatas) har ett brett spektrum av substrat i kroppen, främst fördelat i organ som lever, tunntarmen, njurarna och lungorna. Vanliga mänskliga Sults inkluderarSult1a1, Sult1a3, Sult1b1, Sult1c2ochSult1c4 (Tabell 1). För de flesta substrat uppvisar sulfotransferasmedierad metabolism ofta typiska substratinhibitionsegenskaper; Låga underlagskoncentrationsnivåer inducerar vanligtvis enzymuttryck.

Tabell 1 Fördelningen och funktionen för den delvis Sult -superfamiljen i människokroppen

5 Viktiga tillämpningar av SULT i läkemedelsutveckling

5.1 In vitro -utvärdering av DDI baserat på metabolism

In vitro -utvärderingen av SULT -medierad DDI utförs huvudsakligen genom selektiva hämmare (såsom quercetin, DCNP) eller rekombinanta enzymsystem i humana levercytoplasma eller cellmodeller som uttrycker specifika SULT -subtyper. Experimentell design inkluderar vanligtvis:

Metabolisk fenotypanalys: Kvantifiera hastigheten för sulfaterad metabolitgenerering med LC - MS/MS och beräkna hämningshastigheten (IC50/KI -värde).

Klinisk riskprognos: Om hämmaren signifikant minskar metabolitproduktionen (hämningshastighet> 50%) antyder det att det kan störa clearance av läkemedel beroende av SULT -metabolism och ytterligare in vivo -validering behövs.

5.2 Sult Metabolic Stability Study

Vid läkemedelsutveckling genomförs studien av Sult metabolisk stabilitet genom in vitro -inkubation (levercytoplasma/AP) i kombination med LC - MS/MS -analys för att bestämma läkemedelssulfationshastighet och metabolitgenerering, identifiera viktiga SULT -subtypbidrag, utvärdera metaboliska clearance -risker och vägleda strukturell optimering.

5.3 Metabolisk underlagsforskning

Substratforskningsmetoden (metabolisk vägidentifieringsmetod) för SULt kan direkt hänvisa till utformningen av CYP -enzymer, som först använder kemisk hämning till skärm för relevanta subtyper och sedan verifierar dem med genrekombinaser och beräknar deras relativa bidrag.

Den huvudsakliga principen och den tekniska vägen för det kemiska hämningstestet för SULt är att utvärdera om modermetabolism eller metabolitproduktion hämmas genom att modifiera de selektiva hämmarna quercetin och DCNP för SULt i det humana levercytoplasma -systemet.

5.4 Enzymhämningsforskning

Sult är involverad i metabolismen av flera endogena ämnen och läkemedel. Om läkemedel utvecklas för att hämma SULT: s aktivitet kan det finnas potentiella säkerhetsproblem när man delar läkemedel. Den huvudsakliga principen och den tekniska vägen för SULT -enzyminhiberingsanalys är att använda ett SULT -ettzymsystem för att upptäcka om produktionen av metabolit P - nitrofenolsulfat hämmas genom tillsats av undersökningsläkemedel och sondsubstrat såsom p - nitrofenol.

6 Slutsats

Sulfotransferas (SULT) spelar en kritisk roll i läkemedelsmetabolism, läkemedelsinteraktioner (DDI) och säkerhetsbedömning. Sulfationsmetabolismen medierad av den påverkar läkemedelsavstånd, aktivering eller toxicitet (såsom metabolismen av hormonläkemedel och miljöföroreningar), medan enzyminhiberingsstudier kan förutsäga klinisk DDI -risk. Genom att kombinera in vitro -modeller (levercytoplasma, rekombinanta enzymer) med LC - MS/MS -teknik kan de metaboliska bidrag från SULT -subtyper (såsom Sult1A1, Sult2A1) klargöras, vägleda läkemedelsstrukturens optimering och personlig medicinering. I framtiden kommer avancerade modeller som organoider ytterligare att förbättra det translationella värdet av SULT -forskning, vilket ger mer exakta utvärderingskriterier för metabolisk stabilitet och säkerhet i läkemedelsutvecklingen.

Hänvisning

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). Struktur, funktion och polymorfism hos humana cytosoliska sulfotransferaser. Aktuell läkemedelsmetabolism, 9(2), 99 - 105.