Sulfotransferase (SULT) kwa utafiti wa DDI, utulivu wa metabolic, na kizuizi cha enzyme

Maneno muhimu: madawa ya kulevya - mwingiliano wa madawa ya kulevya (DDI), sulfotransferase (sult), kizuizi cha enzyme, metabolic ya sult, utulivu wa metabolic, enzyme ya binadamu1a1, enzyme ya binadamu ya kibinadamu, enzyme ya kibinadamu, binadamu1e1, huMULT1 SULT1 SIMULT1 SULT1 SIMULT1 SIMULT1 SIMULT1 SULT1 SIMUL1 SULT1E1 SULT11

1 Iphase inazalisha

2 Utafiti wa Enzymatic katika Maendeleo ya Dawa

Katika ukuzaji wa dawa za kulevya, utafiti wa phenotypes za metabolic na kizuizi cha enzyme ya enzymes za metabolic kama vile CYP450, UGT, Sult, nk ni muhimu. Utafiti wa metabolic phenotype hutumia katika mifano ya vitro pamoja na LC - teknolojia ya MS/MS kubaini njia kuu za metabolic, enzymes muhimu za metabolic, na vigezo vyao vya kinetic (kama KM/VMAX) ya dawa, na kutathmini athari za polymorphism ya jeni juu ya dawa ya kibinafsi. Utafiti wa kizuizi cha enzyme unazingatia athari za kinga za dawa au misombo kwenye enzymes za metabolic (kama vile kubadilika/kizuizi kisichobadilika), kupima maadili ya IC50/Ki kutabiriDawa ya kulevya - mwingiliano wa dawa za kulevya (DDI)hatari. Masomo haya hutoa msingi wa kisayansi wa kuongeza muundo wa dawa, kutathmini usalama (kama vile kutambua metabolites zenye sumu), na kuongoza dawa ya usahihi. Changamoto ya msingi iko katika ubadilishaji wa vitro kuwa katika data ya vivo na unyeti wa kugundua wa metabolites nyingi. Katika siku zijazo, mifano ya hali ya juu kama vile organoids inaweza kutumika kuongeza zaidi kuegemea kwa utafiti.

3 Sulfotransferase (Sult)

Sulfotransferase (Sult)ni aina ya uhamishaji ambayo inachochea uhamishaji wa vikundi vya sulfate na inahusika katika kimetaboliki ya misombo ya asili (kama vile homoni na neurotransmitters) na misombo ya nje (kama vile dawa na uchafuzi wa mazingira). Sulfotransferases ziko katika vifaa vya cytoplasm na Golgi, vinavyohusika katika sulfation ya sehemu ndogo za molekuli (kama vile dawa, homoni, neurotransmitters) na molekuli kubwa (kama peptides, protini, lipids, glycosaminoglycans). Sulfotransferases zimetambuliwa kuwa na subtypes nyingi, haswa ikiwa ni pamoja na SULT1, SULT2, na SULT4. Dysfunction ya sulfotransferase inaweza kusababisha kimetaboliki isiyo ya kawaida ya dawa, saratani, shida ya endocrine, na shida ya neva.

4 Sulfation/sulfonation Metabolism

Metabolism ya sulfonation (pia inajulikana kama kimetaboliki ya sulfation) inachukua jukumu muhimu katika utupaji wa dawa za kulevya na ni msingi muhimu wa maendeleo mpya ya dawa na utumiaji wa dawa za kliniki. Sulfotransferase ya binadamu (pia inajulikana kama sulfatase) ina sehemu ndogo za mwili, zilizosambazwa sana katika viungo kama ini, utumbo mdogo, figo, na mapafu. Sults za kawaida za kibinadamu ni pamoja naSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, naSULT1C4 (Jedwali 1). Kwa sehemu ndogo, kimetaboliki ya sulfotransferase mara nyingi huonyesha sifa za kawaida za kizuizi; Viwango vya chini vya mkusanyiko wa chini kawaida huchochea kujieleza kwa enzyme.

Jedwali 1 Usambazaji na kazi ya sehemu ya sult juu ya mwili wa mwanadamu

Matumizi muhimu ya SULT katika maendeleo ya dawa

5.1 Tathmini ya vitro ya DDI kulingana na kimetaboliki

Tathmini ya vitro ya DDI ya upatanishi iliyoingiliana inafanywa hasa kupitia vizuizi vya kuchagua (kama vile quercetin, DCNP) au mifumo ya enzyme inayorudiwa katika cytoplasm ya hepatic ya binadamu au mifano ya seli inayoelezea subtypes maalum. Ubunifu wa majaribio kawaida ni pamoja na:

Uchambuzi wa phenotype ya metabolic: Kukamilisha kiwango cha kizazi cha metabolite kilichosafishwa na LC - MS/MS na kuhesabu kiwango cha kizuizi (IC50/Ki thamani).

Utabiri wa hatari ya kliniki: Ikiwa kizuizi hupunguza sana uzalishaji wa metabolite (kiwango cha kuzuia> 50%), inaonyesha kuwa inaweza kuingiliana na kibali cha dawa zinazotegemea kimetaboliki ya sult, na zaidi katika uthibitisho wa vivo inahitajika.

5.2 Utafiti wa utulivu wa kimetaboliki

Katika ukuzaji wa dawa za kulevya, utafiti wa utulivu wa metabolic ya sult unafanywa kupitia incubation ya vitro (hepatic cytoplasm/APS) pamoja na LC - uchambuzi wa MS/MS kuamua kiwango cha sulfation ya dawa na kizazi cha metabolite, tambua michango muhimu ya Sult, tathmini RISKS za kibali, na mwongozo wa muundo.

5.3 Utafiti wa substrate ya Metabolic

Njia ya utafiti wa substrate (njia ya kitambulisho cha njia ya metabolic) ya SULT inaweza kurejelea moja kwa moja muundo wa Enzymes za CYP, ambayo kwanza hutumia kizuizi cha kemikali kwa skrini kwa subtypes husika, na kisha kuzihakikishia na gene recombinases na kuhesabu mchango wao wa jamaa.

Njia kuu na njia ya kiufundi ya mtihani wa kizuizi cha kemikali ya SULT ni kutathmini ikiwa kimetaboliki ya mama au utengenezaji wa metabolite inazuiliwa kwa kurekebisha quercetin ya kuchagua na DCNP ya SULT katika mfumo wa cytoplasm wa hepatic.

5.4 Utafiti wa kizuizi cha Enzyme

Sult inahusika katika kimetaboliki ya vitu vingi vya asili na dawa za kulevya. Ikiwa dawa zinatengenezwa ili kuzuia shughuli za SULT, kunaweza kuwa na maswala ya usalama wakati wa kugawana dawa. Njia kuu na njia ya kiufundi ya sult enzyme inhibition assay ni kutumia mfumo safi wa enzyme kugundua ikiwa utengenezaji wa metabolite P - nitrophenol sulfate inazuiwa kwa kuongeza dawa za uchunguzi na sehemu ndogo za uchunguzi kama vile p - nitrophenol.

Hitimisho

Sulfotransferase (SULT) ina jukumu muhimu katika kimetaboliki ya dawa, madawa ya kulevya - mwingiliano wa dawa (DDI), na tathmini ya usalama. Kimetaboliki ya sulfation iliyoingiliana na IT inaathiri kibali cha dawa, uanzishaji, au sumu (kama vile kimetaboliki ya dawa za homoni na uchafuzi wa mazingira), wakati masomo ya kizuizi cha enzyme yanaweza kutabiri hatari ya kliniki ya DDI. Kwa kuchanganya mifano ya vitro (cytoplasm ya ini, enzymes zinazojumuisha) na teknolojia ya LC - MS/MS, michango ya metabolic ya subtypes ya sult (kama SULT1A1, SULT2A1) inaweza kufafanuliwa, inayoongoza muundo wa dawa na dawa ya kibinafsi. Katika siku zijazo, mifano ya hali ya juu kama vile organoids itaongeza zaidi thamani ya tafsiri ya utafiti wa SULT, kutoa vigezo sahihi zaidi vya tathmini ya utulivu wa metabolic na usalama katika maendeleo ya dawa.

Kumbukumbu

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). Muundo, kazi na polymorphism ya cytosolic sulfotransferases ya binadamu. Kimetaboliki ya sasa ya dawa, 9(2), 99 - 105.