டி.டி.ஐ ஆராய்ச்சி, வளர்சிதை மாற்ற நிலைத்தன்மை மற்றும் நொதி தடுப்புக்கான சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (சுல்ட்)

முக்கிய சொற்கள்: மருந்து - மருந்து தொடர்பு (டி.டி.ஐ), சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (சுல்ட்), என்சைம் தடுப்பு, சுல்ட் வளர்சிதை மாற்ற, வளர்சிதை மாற்ற நிலைத்தன்மை, மனித சுல்ட் 1 ஏ 1 என்சைம், மனித சுல்ட் 1 ஏ 3 என்சைம், மனித சுல்ட் 1 பி 1 என்சைம், மனித சுல்ட் 1 சி 2, மனித சுல்ட் 1 சி 4 என்சைம், மனித சுல்ட் 1 என்சைம், மனித சுல்ட் 1 என்சைம், மனித சுல்ட் 1 என்சைம்,

1 ஐபேஸ் உற்பத்தி செய்கிறது

மருந்து வளர்ச்சியில் 2 நொதி ஆராய்ச்சி

மருந்து வளர்ச்சியில், CYP450, UGT, SULT போன்ற வளர்சிதை மாற்ற நொதிகளின் வளர்சிதை மாற்ற பினோடைப்கள் மற்றும் நொதி தடுப்பு ஆகியவற்றின் ஆய்வு முக்கியமானது. வளர்சிதை மாற்ற பினோடைப் ஆராய்ச்சி எல்.சி - எம்.எஸ்/எம்.எஸ் தொழில்நுட்பத்துடன் இணைந்து முக்கிய வளர்சிதை மாற்ற பாதைகள், முக்கிய வளர்சிதை மாற்ற நொதிகள் மற்றும் அவற்றின் இயக்க அளவுருக்கள் (கிமீ/விஎம்ஏஎக்ஸ் போன்றவை) மருந்துகளின் அடையாளம் காணவும், தனிப்பயனாக்கப்பட்ட மருந்துகளில் மரபணு பாலிமார்பிஸத்தின் தாக்கத்தை மதிப்பீடு செய்யவும் பயன்படுத்துகிறது. என்சைம் தடுப்பு ஆராய்ச்சி வளர்சிதை மாற்ற நொதிகளில் (மீளக்கூடிய/மீளமுடியாத தடுப்பு போன்றவை) மருந்துகள் அல்லது சேர்மங்களின் தடுப்பு விளைவுகளை மையமாகக் கொண்டுள்ளது, இது கணிக்க IC50/ki மதிப்புகளை அளவிடுகிறதுமருந்து - மருந்து தொடர்பு (டி.டி.ஐ.)ஆபத்து. இந்த ஆய்வுகள் மருந்து வடிவமைப்பை மேம்படுத்துவதற்கும், பாதுகாப்பை மதிப்பிடுவதற்கும் (நச்சு வளர்சிதை மாற்றங்களை அடையாளம் காண்பது போன்றவை) மற்றும் துல்லியமான மருந்துகளை வழிநடத்துவதற்கும் அறிவியல் அடிப்படையை வழங்குகின்றன. முக்கிய சவால் இன் விட்ரோவை விவோ தரவுகளாக மாற்றுவதிலும், குறைந்த ஏராளமான வளர்சிதை மாற்றங்களின் கண்டறிதல் உணர்திறன் இருப்பதிலும் உள்ளது. எதிர்காலத்தில், ஆராய்ச்சி நம்பகத்தன்மையை மேலும் மேம்படுத்த ஆர்கனாய்டுகள் போன்ற மேம்பட்ட மாதிரிகள் பயன்படுத்தப்படலாம்.

3 சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (சுல்ட்)

சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (சுல்ட்)சல்பேட் குழுக்களின் பரிமாற்றத்தை ஊக்குவிக்கும் மற்றும் எண்டோஜெனஸ் சேர்மங்கள் (ஹார்மோன்கள் மற்றும் நரம்பியக்கடத்திகள் போன்றவை) மற்றும் வெளிப்புற சேர்மங்கள் (மருந்துகள் மற்றும் சுற்றுச்சூழல் மாசுபடுத்திகள் போன்றவை) வளர்சிதை மாற்றத்தில் ஈடுபட்டுள்ள ஒரு வகை இடமாற்றமாகும். சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ்கள் முக்கியமாக சைட்டோபிளாசம் மற்றும் கோல்கி எந்திரத்தில் அமைந்துள்ளன, அவை சிறிய மூலக்கூறு அடி மூலக்கூறுகளின் (மருந்துகள், ஹார்மோன்கள், நரம்பியக்கடத்திகள் போன்றவை) மற்றும் பெரிய மூலக்கூறுகள் (பெப்டைடுகள், புரதங்கள், லிப்பிட்கள், கிளைகோசமினோகிளைகான்கள் போன்றவை) சல்பேஷனில் ஈடுபட்டுள்ளன. சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ்கள் பல துணை வகைகளைக் கொண்டிருப்பதாக அடையாளம் காணப்பட்டுள்ளன, முக்கியமாக SULT1, SULT2 மற்றும் SULT4 உட்பட. சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸின் செயலிழப்பு அசாதாரண மருந்து வளர்சிதை மாற்றம், புற்றுநோய், நாளமில்லா கோளாறுகள் மற்றும் நரம்பியல் கோளாறுகளுக்கு வழிவகுக்கும்.

4 சல்பேஷன்/சல்போனேஷன் வளர்சிதை மாற்றம்

சல்போனேஷன் வளர்சிதை மாற்றம் (சல்பேஷன் வளர்சிதை மாற்றம் என்றும் அழைக்கப்படுகிறது) மருந்துகளின் விவோ அகற்றலில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது மற்றும் புதிய மருந்து மேம்பாடு மற்றும் பகுத்தறிவு மருத்துவ மருந்து பயன்பாட்டிற்கான முக்கிய அடித்தளமாகும். மனித சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (சல்படேஸ் என்றும் அழைக்கப்படுகிறது) உடலில் பரவலான அடி மூலக்கூறுகளைக் கொண்டுள்ளது, முக்கியமாக கல்லீரல், சிறுகுடல், சிறுநீரகங்கள் மற்றும் நுரையீரல் போன்ற உறுப்புகளில் விநியோகிக்கப்படுகிறது. பொதுவான மனித வேலைகள் அடங்கும்SULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, மற்றும்SULT1C4 (அட்டவணை 1). பெரும்பாலான அடி மூலக்கூறுகளுக்கு, சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் மத்தியஸ்த வளர்சிதை மாற்றம் பெரும்பாலும் வழக்கமான அடி மூலக்கூறு தடுப்பு பண்புகளை வெளிப்படுத்துகிறது; குறைந்த அடி மூலக்கூறு செறிவு அளவுகள் பொதுவாக நொதி வெளிப்பாட்டைத் தூண்டுகின்றன.

அட்டவணை 1 மனித உடலில் ஓரளவு சுல்ட் சூப்பர்ஃபாமிலியின் விநியோகம் மற்றும் செயல்பாடு

போதைப்பொருள் வளர்ச்சியில் சுல்ட் முக்கிய பயன்பாடுகள்

5.1 வளர்சிதை மாற்றத்தின் அடிப்படையில் டி.டி.ஐயின் விட்ரோ மதிப்பீடு

SULT மத்தியஸ்த டி.டி.ஐயின் இன் விட்ரோ மதிப்பீடு முக்கியமாக தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பான்கள் (குர்செடின், டி.சி.என்.பி போன்றவை) அல்லது மனித கல்லீரல் சைட்டோபிளாசம் அல்லது குறிப்பிட்ட SULT துணை வகைகளை வெளிப்படுத்தும் செல் மாதிரிகள் ஆகியவற்றில் மறுசீரமைப்பு என்சைம் அமைப்புகள் மூலம் மேற்கொள்ளப்படுகிறது. சோதனை வடிவமைப்பு பொதுவாக அடங்கும்:

வளர்சிதை மாற்ற பினோடைப் பகுப்பாய்வு.

மருத்துவ ஆபத்து முன்கணிப்பு: இன்ஹிபிட்டர் வளர்சிதை மாற்ற உற்பத்தியை கணிசமாகக் குறைத்தால் (தடுப்பு விகிதம்> 50%), இது SULT வளர்சிதை மாற்றத்தை சார்ந்து இருக்கும் மருந்துகளை அனுமதிப்பதில் தலையிடக்கூடும் என்றும், மேலும் விவோ சரிபார்ப்பில் தேவை என்றும் அது அறிவுறுத்துகிறது.

5.2 SULT வளர்சிதை மாற்ற நிலைத்தன்மை ஆய்வு

மருந்து வளர்ச்சியில், எஸ்.எல்.டி.

5.3 வளர்சிதை மாற்ற அடி மூலக்கூறு ஆராய்ச்சி

SULT இன் அடி மூலக்கூறு ஆராய்ச்சி முறை (வளர்சிதை மாற்ற பாதை அடையாளம் காணும் முறை) நேரடியாக CYP என்சைம்களின் வடிவமைப்பைக் குறிக்கலாம், இது முதலில் தொடர்புடைய துணை வகைகளுக்கு திரையிட வேதியியல் தடுப்பைப் பயன்படுத்துகிறது, பின்னர் அவற்றை மரபணு மறுசீரமைப்புகளுடன் சரிபார்த்து அவற்றின் உறவினர் பங்களிப்பைக் கணக்கிடுகிறது.

மனித கல்லீரல் சைட்டோபிளாஸ்ம் அமைப்பில் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தடுப்பான்கள் குவெர்செடின் மற்றும் டி.சி.என்.பி.

5.4 என்சைம் தடுப்பு ஆராய்ச்சி

பல எண்டோஜெனஸ் பொருட்கள் மற்றும் மருந்துகளின் வளர்சிதை மாற்றத்தில் சுல்ட் ஈடுபட்டுள்ளது. SULT இன் செயல்பாட்டைத் தடுக்க மருந்துகள் உருவாக்கப்பட்டால், மருந்துகளைப் பகிரும்போது பாதுகாப்பு சிக்கல்கள் இருக்கலாம். SULT என்சைம் தடுப்பு மதிப்பீட்டின் முக்கிய கொள்கை மற்றும் தொழில்நுட்ப பாதை, வளர்சிதை மாற்ற பி - நைட்ரோபீனால் சல்பேட் உற்பத்தி தடைசெய்யப்பட்டுள்ளதா என்பதைக் கண்டறிய ஒரு SULT தூய நொதி அமைப்பைப் பயன்படுத்துவது, விசாரணை மருந்துகள் மற்றும் பி - நைட்ரோஃபெனால் போன்ற ஆய்வு அடி மூலக்கூறுகளைச் சேர்ப்பதன் மூலம் தடுக்கப்படுகிறதா என்பதைக் கண்டறிய.

6 முடிவு

மருந்து வளர்சிதை மாற்றம், மருந்து - மருந்து இடைவினைகள் (டி.டி.ஐ) மற்றும் பாதுகாப்பு மதிப்பீடு ஆகியவற்றில் சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸ் (சுல்ட்) முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. அதன் மூலம் மத்தியஸ்தம் செய்யப்பட்ட சல்பேஷன் வளர்சிதை மாற்றம் மருந்து அனுமதி, செயல்படுத்தல் அல்லது நச்சுத்தன்மையை (ஹார்மோன் மருந்துகள் மற்றும் சுற்றுச்சூழல் மாசுபடுத்திகளின் வளர்சிதை மாற்றம் போன்றவை) பாதிக்கிறது, அதே நேரத்தில் நொதி தடுப்பு ஆய்வுகள் மருத்துவ டி.டி.ஐ அபாயத்தை கணிக்க முடியும். எல்.சி - எம்.எஸ்/எம்.எஸ் தொழில்நுட்பத்துடன் விட்ரோ மாதிரிகள் (கல்லீரல் சைட்டோபிளாசம், மறுசீரமைப்பு என்சைம்கள்) இணைப்பதன் மூலம், SULT துணை வகைகளின் வளர்சிதை மாற்ற பங்களிப்புகளை (SULT1A1, SULT2A1 போன்றவை) தெளிவுபடுத்தலாம், மருந்து கட்டமைப்பு உகப்பாக்கம் மற்றும் தனிப்பயனாக்கப்பட்ட மருந்துகளை வழிநடத்துகிறது. எதிர்காலத்தில், ஆர்கனாய்டுகள் போன்ற மேம்பட்ட மாதிரிகள் SULT ஆராய்ச்சியின் மொழிபெயர்ப்பு மதிப்பை மேலும் மேம்படுத்தும், மேலும் வளர்சிதை மாற்ற நிலைத்தன்மை மற்றும் மருந்து வளர்ச்சியில் பாதுகாப்பிற்கான மிகவும் துல்லியமான மதிப்பீட்டு அளவுகோல்களை வழங்கும்.

குறிப்பு

லி, ஒய்., லிண்ட்சே, ஜே., வாங், எல். எல்., & ஜாவ், எஸ்.எஃப். (2008). மனித சைட்டோசோலிக் சல்போட்ரான்ஸ்ஃபெரேஸின் கட்டமைப்பு, செயல்பாடு மற்றும் பாலிமார்பிசம். தற்போதைய மருந்து வளர்சிதை மாற்றம், 9(2), 99 - 105.