DDI పరిశోధన, జీవక్రియ స్థిరత్వం మరియు ఎంజైమ్ నిరోధం కోసం సల్ఫోట్రాన్స్ఫేరేస్ (SULT)

ముఖ్య పదాలు: డ్రగ్ - డ్రగ్ ఇంటరాక్షన్ (డిడిఐ), సల్ఫోట్రాన్స్ఫేరేస్ (సుల్ట్), ఎంజైమ్ ఇన్హిబిషన్, సుల్ట్ మెటబాలిక్, మెటబాలిక్ స్టెబిలిటీ, హ్యూమన్ సుల్ట్ 1 ఎ ఎంజైమ్, హ్యూమన్ సాల్ట్ 1 ఎ 3 ఎంజైమ్, హ్యూమన్ సాల్ట్ 1 బి 1 ఎంజైమ్, హ్యూమన్ సుల్ట్ 1 సి 2, హ్యూమన్ సాల్ట్ 1 సిఎమ్

1 ఐఫేస్ ఉత్పత్తి చేస్తుంది

2 షధ అభివృద్ధిలో ఎంజైమాటిక్ పరిశోధన

Development షధ అభివృద్ధిలో, CYP450, UGT, SULT వంటి జీవక్రియ ఎంజైమ్‌ల యొక్క జీవక్రియ సమలక్షణాలు మరియు ఎంజైమ్ నిరోధం యొక్క అధ్యయనం చాలా ముఖ్యమైనది. జీవక్రియ సమలక్షణ పరిశోధన ప్రధాన జీవక్రియ మార్గాలు, కీ జీవక్రియ ఎంజైమ్‌లు మరియు వాటి గతి పారామితులు (KM/VMAX వంటివి) drugs షధాల యొక్క ప్రధాన జీవక్రియ మార్గాలు, మరియు వ్యక్తిగతీకరించిన ation షధాలపై జన్యు పాలిమార్ఫిజం యొక్క ప్రభావాన్ని అంచనా వేయడానికి LC - MS/MS టెక్నాలజీతో కలిపి విట్రో మోడళ్లలో ఉపయోగిస్తుంది. ఎంజైమ్ ఇన్హిబిషన్ రీసెర్చ్ జీవక్రియ ఎంజైమ్‌లపై (రివర్సిబుల్/కోలుకోలేని నిరోధం వంటివి) drugs షధాలు లేదా సమ్మేళనాల నిరోధక ప్రభావాలపై దృష్టి పెడుతుంది, ic హించుకోవడానికి IC50/KI విలువలను కొలుస్తుందిడ్రగ్ - డ్రగ్ ఇంటరాక్షన్ (డిడిఐ)ప్రమాదం. ఈ అధ్యయనాలు design షధ రూపకల్పనను ఆప్టిమైజ్ చేయడానికి, భద్రతను అంచనా వేయడానికి (విష జీవక్రియలను గుర్తించడం వంటివి) మరియు ఖచ్చితమైన మందులకు మార్గనిర్దేశం చేయడానికి శాస్త్రీయ ఆధారాన్ని అందిస్తాయి. కోర్ సవాలు ఇన్ విట్రోను ఇన్ వివో డేటాగా మార్చడం మరియు తక్కువ సమృద్ధిగా జీవక్రియల యొక్క గుర్తింపు సున్నితత్వం. భవిష్యత్తులో, పరిశోధన విశ్వసనీయతను మరింత పెంచడానికి ఆర్గానోయిడ్స్ వంటి అధునాతన నమూనాలను ఉపయోగించవచ్చు.

3 సల్ఫోట్రాన్స్ఫేరేస్ (సుల్ట్)

సాల్ట్)సల్ఫేట్ సమూహాల బదిలీని ఉత్ప్రేరకపరిచే ఒక రకమైన బదిలీ మరియు ఎండోజెనస్ సమ్మేళనాలు (హార్మోన్లు మరియు న్యూరోట్రాన్స్మిటర్లు వంటివి) మరియు ఎక్సోజనస్ సమ్మేళనాలు (మందులు మరియు పర్యావరణ కాలుష్య కారకాలు వంటివి) యొక్క జీవక్రియలో పాల్గొంటాయి. సల్ఫోట్రాన్స్ఫేరేసెస్ ప్రధానంగా సైటోప్లాజమ్ మరియు గోల్గి ఉపకరణంలో ఉన్నాయి, ఇవి చిన్న అణువుల ఉపరితలాల (మందులు, హార్మోన్లు, న్యూరోట్రాన్స్మిటర్లు వంటివి) మరియు పెద్ద అణువుల (పెప్టైడ్స్, ప్రోటీన్లు, లిపిడ్లు, గ్లైకోసమినోగ్లైకాన్స్ వంటివి) సల్ఫేషన్‌లో పాల్గొంటాయి. సల్ఫోట్రాన్స్ఫేరేసెస్ బహుళ ఉప రకాలను కలిగి ఉన్నట్లు గుర్తించబడింది, ప్రధానంగా SULT1, SULT2 మరియు SULT4 తో సహా. సల్ఫోట్రాన్స్ఫేరేస్ యొక్క పనిచేయకపోవడం అసాధారణ drug షధ జీవక్రియ, క్యాన్సర్, ఎండోక్రైన్ రుగ్మతలు మరియు నాడీ రుగ్మతలకు దారితీస్తుంది.

4 సల్ఫేషన్/సల్ఫోనేషన్ జీవక్రియ

సల్ఫోనేషన్ జీవక్రియ (సల్ఫేషన్ జీవక్రియ అని కూడా పిలుస్తారు) ఇన్ వివో drugs షధాలను పారవేయడంలో ఒక ముఖ్యమైన పాత్ర పోషిస్తుంది మరియు ఇది కొత్త drug షధ అభివృద్ధి మరియు హేతుబద్ధమైన క్లినికల్ డ్రగ్ వాడకానికి ఒక ముఖ్యమైన పునాది. మానవ సల్ఫోట్రాన్స్ఫేరేస్ (సల్ఫేటేస్ అని కూడా పిలుస్తారు) శరీరంలో విస్తృత శ్రేణి ఉపరితలాలను కలిగి ఉంది, ప్రధానంగా కాలేయం, చిన్న ప్రేగు, మూత్రపిండాలు మరియు lung పిరితిత్తులు వంటి అవయవాలలో పంపిణీ చేయబడుతుంది. సాధారణ మానవ సుల్ట్స్ ఉన్నాయిSult1a1, Sult1a3, Sult1b1, Sult1c2, మరియుSult1c4 (టేబుల్ 1). చాలా ఉపరితలాల కోసం, సల్ఫోట్రాన్స్ఫేరేస్ మధ్యవర్తిత్వ జీవక్రియ తరచుగా సాధారణ ఉపరితల నిరోధక లక్షణాలను ప్రదర్శిస్తుంది; తక్కువ ఉపరితల ఏకాగ్రత స్థాయిలు సాధారణంగా ఎంజైమ్ వ్యక్తీకరణను ప్రేరేపిస్తాయి.

టేబుల్ 1 మానవ శరీరంలో పాక్షికంగా సుల్ట్ సూపర్ ఫ్యామిలీ యొక్క పంపిణీ మరియు పనితీరు

5 షధ అభివృద్ధిలో SULT యొక్క 5 ముఖ్య అనువర్తనాలు

5.1 జీవక్రియ ఆధారంగా DDI యొక్క విట్రో మూల్యాంకనం

SULT మధ్యవర్తిత్వ DDI యొక్క ఇన్ విట్రో మూల్యాంకనం ప్రధానంగా సెలెక్టివ్ ఇన్హిబిటర్స్ (క్వెర్సెటిన్, DCNP వంటివి) లేదా మానవ హెపాటిక్ సైటోప్లాజంలో పున omb సంయోగ ఎంజైమ్ వ్యవస్థలు లేదా నిర్దిష్ట SULT ఉప రకాలను వ్యక్తీకరించే సెల్ మోడళ్లలో నిర్వహించబడుతుంది. ప్రయోగాత్మక రూపకల్పన సాధారణంగా:

జీవక్రియ సమలక్షణ విశ్లేషణ: LC - MS/MS ద్వారా సల్ఫేటెడ్ మెటాబోలైట్ తరం రేటును లెక్కించండి మరియు నిరోధక రేటు (IC50/KI విలువ) ను లెక్కించండి.

క్లినికల్ రిస్క్ ప్రిడిక్షన్: ఇన్హిబిటర్ మెటాబోలైట్ ఉత్పత్తిని గణనీయంగా తగ్గిస్తే (నిరోధక రేటు> 50%), ఇది సుల్ట్ జీవక్రియపై ఆధారపడిన drugs షధాల క్లియరెన్స్‌కు ఆటంకం కలిగిస్తుందని సూచిస్తుంది మరియు వివో ధ్రువీకరణలో మరింత అవసరం.

5.2 SULT జీవక్రియ స్థిరత్వం అధ్యయనం

Development షధ అభివృద్ధిలో, SULT జీవక్రియ స్థిరత్వం యొక్క అధ్యయనం ఇన్ విట్రో ఇంక్యుబేషన్ (హెపాటిక్ సైటోప్లాజమ్/APS) ద్వారా LC - MS/MS విశ్లేషణతో కలిపి drug షధ సల్ఫేషన్ రేటు మరియు జీవక్రియ తరాన్ని నిర్ణయించడానికి, కీ SULT ఉప రకం రచనలను గుర్తించడం, జీవక్రియ క్లియరెన్స్ రిస్క్‌లను అంచనా వేయండి మరియు నిర్మాణాత్మక ఆప్టిమైజేషన్‌ను అంచనా వేస్తుంది.

5.3 జీవక్రియ ఉపరితల పరిశోధన

SULT యొక్క సబ్‌స్ట్రేట్ రీసెర్చ్ మెథడ్ (మెటబాలిక్ పాత్వే ఐడెంటిఫికేషన్ మెథడ్) నేరుగా CYP ఎంజైమ్‌ల రూపకల్పనను సూచిస్తుంది, ఇది మొదట సంబంధిత సబ్టైప్‌ల కోసం స్క్రీన్‌కు రసాయన నిరోధాన్ని ఉపయోగిస్తుంది, ఆపై వాటిని జన్యు పున omb సంయోగాలతో ధృవీకరిస్తుంది మరియు వాటి సాపేక్ష సహకారాన్ని లెక్కిస్తుంది.

మానవ హెపాటిక్ సైటోప్లాజమ్ వ్యవస్థలో SULT యొక్క సెలెక్టివ్ ఇన్హిబిటర్స్ క్వెర్సెటిన్ మరియు DCNP ని సవరించడం ద్వారా ప్రసూతి జీవక్రియ లేదా జీవక్రియ ఉత్పత్తి నిరోధించబడుతుందో లేదో అంచనా వేయడం SULT యొక్క రసాయన నిరోధక పరీక్ష యొక్క ప్రధాన సూత్రం మరియు సాంకేతిక మార్గం.

5.4 ఎంజైమ్ ఇన్హిబిషన్ రీసెర్చ్

బహుళ ఎండోజెనస్ పదార్థాలు మరియు .షధాల జీవక్రియలో సుల్ట్ పాల్గొంటాడు. SULT యొక్క కార్యాచరణను నిరోధించడానికి మందులు అభివృద్ధి చెందుతుంటే, drugs షధాలను పంచుకునేటప్పుడు సంభావ్య భద్రతా సమస్యలు ఉండవచ్చు. SULT ఎంజైమ్ ఇన్హిబిషన్ అస్సే యొక్క ప్రధాన సూత్రం మరియు సాంకేతిక మార్గం ఏమిటంటే, మెటాబోలైట్ పి - నైట్రోఫెనాల్ సల్ఫేట్ యొక్క ఉత్పత్తి పరిశోధనాత్మక మందులు మరియు పి -

6 తీర్మానం

సల్ఫోట్రాన్స్ఫేరేస్ (SULT) drug షధ జీవక్రియ, drug షధ - drug షధ పరస్పర చర్యలు (DDI) మరియు భద్రతా అంచనాలో కీలక పాత్ర పోషిస్తుంది. దాని మధ్యవర్తిత్వం కలిగిన సల్ఫేషన్ జీవక్రియ drug షధ క్లియరెన్స్, క్రియాశీలత లేదా విషాన్ని ప్రభావితం చేస్తుంది (హార్మోన్ drugs షధాల జీవక్రియ మరియు పర్యావరణ కాలుష్య కారకాల జీవక్రియ వంటివి), ఎంజైమ్ నిరోధక అధ్యయనాలు క్లినికల్ డిడిఐ ప్రమాదాన్ని అంచనా వేయగలవు. LC - MS/MS టెక్నాలజీతో ఇన్ విట్రో మోడల్స్ (లివర్ సైటోప్లాజమ్, పున omb సంయోగ ఎంజైమ్‌లు) కలపడం ద్వారా, సుల్ట్ సబ్టైప్‌ల యొక్క జీవక్రియ రచనలు (SULT1A1, SULT2A1 వంటివి) స్పష్టం చేయవచ్చు, drug షధ నిర్మాణ ఆప్టిమైజేషన్ మరియు వ్యక్తిగతీకరించిన మందులకు మార్గనిర్దేశం చేయవచ్చు. భవిష్యత్తులో, ఆర్గానోయిడ్స్ వంటి అధునాతన నమూనాలు SULT పరిశోధన యొక్క అనువాద విలువను మరింత పెంచుతాయి, ఇది జీవక్రియ స్థిరత్వం మరియు drug షధ అభివృద్ధిలో భద్రత కోసం మరింత ఖచ్చితమైన మూల్యాంకన ప్రమాణాలను అందిస్తుంది.

సూచన

లి, వై., లిండ్సే, జె., వాంగ్, ఎల్. ఎల్., & జౌ, ఎస్. ఎఫ్. (2008). మానవ సైటోసోలిక్ సల్ఫోట్రాన్స్ఫేరేసెస్ యొక్క నిర్మాణం, పనితీరు మరియు పాలిమార్ఫిజం. ప్రస్తుత drug షధ జీవక్రియ, 9(2), 99 - 105.