ڈی ڈی آئی ریسرچ ، میٹابولک استحکام ، اور انزائم روک تھام کے لئے سلفوٹرانسفریز (سلٹ)

کلیدی الفاظ: منشیات - منشیات کا تعامل (ڈی ڈی آئی) ، سلفوٹرانسفریز (سولٹ) ، انزائم روکنا ، سولٹ میٹابولک ، میٹابولک استحکام ، ہیومن سلٹ 1 اے 1 انزائم ، ہیومن سلٹ 1 اے 3 انزائم ، ہیومن سلٹ 1 بی 1 انزیم ، ہیومن سلیٹ 1 سی ٹی 1 اینزیم ، ہیومن سلٹ 1 سی 4 ، ہیومن سلیٹ 1 سی 4 اینزیمی انزائم

1 Iphase تیار کرتا ہے

منشیات کی نشوونما میں 2 انزیمیٹک تحقیق

منشیات کی نشوونما میں ، میٹابولک فینوٹائپس کا مطالعہ اور میٹابولک انزائمز جیسے سی وائی پی 450 ، یو جی ٹی ، سلٹ ، وغیرہ کی انزائم روکنا بہت ضروری ہے۔ میٹابولک فینوٹائپ ریسرچ LC - MS/MS ٹکنالوجی کے ساتھ مل کر وٹرو ماڈلز میں استعمال کرتی ہے تاکہ اہم میٹابولک راستوں ، کلیدی میٹابولک انزائمز ، اور ان کے متحرک پیرامیٹرز (جیسے KM/VMAX) کو دوائیوں کی نشاندہی کی جاسکے ، اور ذاتی دوائیوں پر جین پولیمورفزم کے اثرات کا اندازہ کیا جائے۔ انزائم روکنا کی تحقیق میٹابولک انزائمز (جیسے الٹ/ناقابل واپسی روکنا) پر منشیات یا مرکبات کے روکنے والے اثرات پر مرکوز ہے ، جس کی پیش گوئی کے لئے آئی سی 50/KI اقدار کی پیمائش کرنا ہے۔منشیات - منشیات کا تعامل (ڈی ڈی آئی)خطرہ۔ یہ مطالعات منشیات کے ڈیزائن کو بہتر بنانے ، حفاظت کا اندازہ کرنے (جیسے زہریلے میٹابولائٹس کی نشاندہی کرنا) ، اور صحت سے متعلق دوائیوں کی رہنمائی کے لئے سائنسی بنیاد فراہم کرتے ہیں۔ بنیادی چیلنج ان وٹرو کو ویوو ڈیٹا میں تبدیل کرنے اور کم کثرت میٹابولائٹس کی کھوج کی حساسیت میں ہے۔ مستقبل میں ، اعلی درجے کے ماڈلز جیسے آرگنائڈز کو تحقیق کی وشوسنییتا کو مزید بڑھانے کے لئے استعمال کیا جاسکتا ہے۔

3 سلفوٹرانسفریز (سلٹ)

سلفوٹرانسفریز (سلٹ)ایک قسم کی منتقلی ہے جو سلفیٹ گروپوں کی منتقلی کو اتپریرک کرتی ہے اور اینڈوجینس مرکبات (جیسے ہارمونز اور نیورو ٹرانسمیٹرز) اور خارجی مرکبات (جیسے منشیات اور ماحولیاتی آلودگیوں) کے میٹابولزم میں شامل ہے۔ سلفوٹرانسفریز بنیادی طور پر سائٹوپلازم اور گولگی اپریٹس میں واقع ہیں ، جو چھوٹے انو سبسٹریٹس (جیسے منشیات ، ہارمونز ، نیورو ٹرانسمیٹرز) اور بڑے انو (جیسے پیپٹائڈس ، پروٹینز ، لپڈس ، گلائکوسامینوگلیکنز) کی سلفیشن میں شامل ہیں۔ سلفوٹرانسفریسس کی نشاندہی کی گئی ہے جس میں ایک سے زیادہ ذیلی قسمیں ہیں ، جن میں بنیادی طور پر سلٹ 1 ، سلٹ 2 ، اور سلٹ 4 شامل ہیں۔ سلفوٹرانسفریز کے عدم استحکام سے منشیات کی غیر معمولی تحول ، کینسر ، اینڈوکرائن عوارض اور اعصابی عوارض کا باعث بن سکتا ہے۔

4 سلفیشن/سلفیشن میٹابولزم

سلفونیشن میٹابولزم (جسے سلفیشن میٹابولزم بھی کہا جاتا ہے) منشیات کے ویوو ڈسپوزل میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے اور منشیات کی نئی نشوونما اور عقلی طبی منشیات کے استعمال کی ایک اہم بنیاد ہے۔ انسانی سلفوٹرانسفریز (جسے سلفیٹیس بھی کہا جاتا ہے) جسم میں ذیلی ذخیروں کی ایک وسیع رینج رکھتا ہے ، بنیادی طور پر جگر ، چھوٹی آنت ، گردے اور پھیپھڑوں جیسے اعضاء میں تقسیم کیا جاتا ہے۔ عام انسانی سلولٹس میں شامل ہیںsult1a1, sult1a3, sult1b1, sult1c2، اورsult1c4 (ٹیبل 1) زیادہ تر سبسٹریٹس کے لئے ، سلفوٹرانسفریز ثالثی میٹابولزم اکثر عام سبسٹریٹ روک تھام کی خصوصیات کی نمائش کرتا ہے۔ کم سبسٹریٹ حراستی کی سطح عام طور پر انزائم اظہار کو راغب کرتی ہے۔

جدول 1 انسانی جسم میں جزوی طور پر سولٹ کی تقسیم اور فنکشن

منشیات کی نشوونما میں 5 کلیدی درخواستیں

5.1 میٹابولزم کی بنیاد پر ڈی ڈی آئی کی وٹرو تشخیص میں

سولٹ ثالثی ڈی ڈی آئی کی ان وٹرو تشخیص بنیادی طور پر انتخابی انبیبیٹرز (جیسے کوئورسٹین ، ڈی سی این پی) یا انسانی ہیپاٹک سائٹوپلازم یا سیل ماڈلز میں ریکومبیننٹ انزائم سسٹم کے ذریعہ کی جاتی ہے جو مخصوص سولٹ ذیلی قسموں کا اظہار کرتی ہے۔ تجرباتی ڈیزائن میں عام طور پر شامل ہیں:

میٹابولک فینوٹائپ تجزیہ: LC - MS/MS کے ذریعہ سلفیٹ میٹابولائٹ جنریشن کی شرح کی مقدار درست کریں اور روک تھام کی شرح (IC50/KI ویلیو) کا حساب لگائیں۔

کلینیکل رسک کی پیشن گوئی: اگر روکنے والا میٹابولائٹ کی پیداوار (روک تھام کی شرح> 50 ٪) کو نمایاں طور پر کم کرتا ہے تو ، اس سے پتہ چلتا ہے کہ یہ سلٹ میٹابولزم پر منحصر منشیات کی منظوری میں مداخلت کرسکتا ہے ، اور ویوو کی توثیق میں مزید ضرورت ہے۔

5.2 سلٹ میٹابولک استحکام کا مطالعہ

منشیات کی نشوونما میں ، سلٹ میٹابولک استحکام کا مطالعہ ان وٹرو انکیوبیشن (ہیپاٹک سائٹوپلازم/اے پی ایس) کے ذریعے ایل سی - ایم ایس/ایم ایس تجزیہ کے ساتھ کیا جاتا ہے جس میں منشیات کی سلفیشن کی شرح اور میٹابولائٹ نسل کا تعین کرنے کے لئے ایم ایس/ایم ایس تجزیہ کیا جاتا ہے ، کلیدی سولٹ ذیلی قسم کے تضادات کی نشاندہی کریں ، میٹابولک کلیئرنس کے خطرات کا اندازہ کریں ، اور گائیڈ ساختی اصلاح۔

5.3 میٹابولک سبسٹریٹ ریسرچ

سلٹ کا سبسٹریٹ ریسرچ کا طریقہ (میٹابولک راستے کی شناخت کا طریقہ) براہ راست سی وائی پی انزائمز کے ڈیزائن کا حوالہ دے سکتا ہے ، جو پہلے متعلقہ ذیلی قسموں کے لئے اسکرین پر کیمیائی روک تھام کا استعمال کرتا ہے ، اور پھر ان کی تصدیق جین کی بحالی کے ساتھ کرتا ہے اور ان کے متعلقہ شراکت کا حساب لگاتا ہے۔

سلٹ کے کیمیائی روک تھام کے ٹیسٹ کا بنیادی اصول اور تکنیکی راستہ یہ ہے کہ آیا زچگی میٹابولزم یا میٹابولائٹ کی پیداوار کو انسانی ہیپاٹک سائٹوپلازم سسٹم میں سلیکٹ انبائٹرز کوئورٹین اور ڈی سی این پی میں ترمیم کرکے روکا جاتا ہے۔

5.4 انزائم روک تھام کی تحقیق

سلٹ ایک سے زیادہ endogenous مادوں اور منشیات کے تحول میں شامل ہے۔ اگر منشیات کو سلٹ کی سرگرمی کو روکنے کے لئے تیار کیا جارہا ہے تو ، منشیات کا اشتراک کرتے وقت حفاظت کے امکانی امور ہوسکتے ہیں۔ سلٹ انزائم انبیسیشن پرکھ کا بنیادی اصول اور تکنیکی راستہ یہ ہے کہ یہ معلوم کرنے کے لئے ایک سلٹ خالص انزائم سسٹم کا استعمال کیا جائے کہ آیا میٹابولائٹ پی - نائٹروفینول سلفیٹ کی تفتیشی دوائیوں اور تحقیقات کے ذیلی ذخیروں جیسے پی - نائٹروفینول شامل کرکے روکا جاتا ہے۔

6 نتیجہ

سلفوٹرانسفیرس (سولٹ) منشیات کے تحول ، منشیات - منشیات کے تعامل (ڈی ڈی آئی) ، اور حفاظت کی تشخیص میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ آئی ٹی کے ذریعہ ثالثی سلفیشن میٹابولزم منشیات کی منظوری ، ایکٹیویشن ، یا زہریلا (جیسے ہارمون منشیات اور ماحولیاتی آلودگیوں کی میٹابولزم) کو متاثر کرتا ہے ، جبکہ انزائم روک تھام کے مطالعے کلینیکل ڈی ڈی آئی کے خطرے کی پیش گوئی کرسکتے ہیں۔ ایل سی - ایم ایس/ایم ایس ٹکنالوجی کے ساتھ وٹرو ماڈلز (جگر سائٹوپلازم ، ریکومبیننٹ انزائمز) کو جوڑ کر ، سلٹ ذیلی قسموں (جیسے SULT1A1 ، SULT2A1) کی میٹابولک شراکت کی وضاحت کی جاسکتی ہے ، منشیات کے ڈھانچے کی اصلاح اور ذاتی دواؤں کی رہنمائی کی جاسکتی ہے۔ مستقبل میں ، اعلی درجے کے ماڈل جیسے آرگنائڈز سلٹ ریسرچ کی مترجم قدر کو مزید بڑھا دیں گے ، جو منشیات کی نشوونما میں میٹابولک استحکام اور حفاظت کے لئے زیادہ درست تشخیصی معیار فراہم کرتے ہیں۔

حوالہ

لی ، وائی ، لنڈسے ، جے ، وانگ ، ایل ایل ، اور چاؤ ، ایس ایف (2008)۔ انسانی سائٹوسولک سلفوٹرانسفریزس کی ساخت ، فنکشن اور پولیمورفزم۔ موجودہ منشیات میٹابولزم, 9(2) ، 99 - 105۔