sulfotransferase (SULT) لأبحاث DDI ، والاستقرار الأيضي ، وتثبيط الإنزيم

الكلمات الرئيسية: المخدرات - التفاعل الدوائي (DDI) ، sulfotransferase (SULT) ، تثبيط الإنزيم ، استقلاب sult ، استقرار التمثيل الغذائي ، إنزيم sult1a1 البشري ، إنزيم sult1a3 البشري ، enzyme human ، enzyme ، human enzyme ، human enzyme ، human enzyme ، human enzyme ،

1 Iphase ينتج

2 البحوث الأنزيمية في تطوير الأدوية

في تطور الدواء ، تعتبر دراسة الأنماط الظاهرية الأيضية وتثبيط الإنزيم للإنزيمات الأيضية مثل CYP450 و UGT و SULT وما إلى ذلك أمرًا بالغ الأهمية. تستخدم أبحاث النمط الظاهري الأيضي في النماذج المختبرية مع تقنية LC - MS/MS لتحديد مسارات التمثيل الغذائي الرئيسية ، والإنزيمات الأيضية الرئيسية ، ومعلماتها الحركية (مثل KM/VMAX) من الأدوية ، وتقييم تأثير تعدد الأشكال الجيني على الأدوية المخصصة. يركز أبحاث تثبيط الإنزيم على الآثار المثبطة للعقاقير أو المركبات على الإنزيمات الأيضية (مثل تثبيط عكسي/لا رجعة فيه) ، وقياس قيم IC50/KI للتنبؤالمخدرات - تفاعل المخدرات (DDI)مخاطرة. توفر هذه الدراسات أساسًا علميًا لتحسين تصميم الأدوية ، وتقييم السلامة (مثل تحديد المستقلبات السامة) ، وتوجيه الأدوية الدقيقة. يكمن التحدي الأساسي في تحويل في المختبر إلى بيانات الجسم الحي وحساسية الكشف عن مستقلبات الوفرة المنخفضة. في المستقبل ، يمكن استخدام نماذج متقدمة مثل الأعضاء العضوية لتعزيز موثوقية البحث.

3 sulfotransferase (Sult)

sulfotransferase (sult)هو نوع من الانتقال الذي يحفز نقل مجموعات الكبريتات ويشارك في استقلاب المركبات الداخلية (مثل الهرمونات والناقلات العصبية) والمركبات الخارجية (مثل الأدوية والملوثات البيئية). تقع عمليات التنسيق الكبريتية بشكل رئيسي في جهاز السيتوبلازم وجولجي ، وتشارك في كبريتات ركائز الجزيئات الصغيرة (مثل الأدوية ، والهرمونات ، والناقلات العصبية) وجزيئات كبيرة (مثل الببتيدات ، والبروتينات ، والدهون ، والجليكوزامينوجيني. تم التعرف على عمليات نقل الكبريتات لها أنواع فرعية متعددة ، بما في ذلك SULT1 و SULT2 و SULT4. يمكن أن يؤدي اختلال وظيفي من الكبريتيفريز إلى استقلاب المخدرات غير الطبيعي ، والسرطان ، واضطرابات الغدد الصماء ، والاضطرابات العصبية.

4 الكبريت/استقلاب الكبريت

يلعب استقلاب الكبريت (المعروف أيضًا باسم استقلاب الكبريت) دورًا مهمًا في التخلص من الأدوية في الجسم الحي وهو أساس مهم لتطوير الأدوية الجديد وتعاطي المخدرات السريرية العقلانية. يحتوي sulfotransferase البشري (المعروف أيضًا باسم السلفاتاز) على مجموعة واسعة من الركائز في الجسم ، موزعة بشكل رئيسي في الأعضاء مثل الكبد والأمعاء الدقيقة والكلى والرئتين. تشمل الصلابة البشرية الشائعةSULT1A1, Sult1a3, SULT1B1, SULT1C2، وSULT1C4 (الجدول 1). بالنسبة لمعظم الركائز ، غالبًا ما يظهر عملية التمثيل الغذائي بوساطة كبريتيرانسفيراز خصائص تثبيط الركيزة النموذجية ؛ مستويات تركيز الركيزة المنخفضة عادة ما تحفز التعبير الإنزيم.

الجدول 1 توزيع ووظيفة العائلة الفائقة الجزئية في جسم الإنسان

5 التطبيقات الرئيسية لـ SULT في تطوير الأدوية

5.1 في التقييم المختبري لـ DDI على أساس التمثيل الغذائي

يتم إجراء التقييم المختبري لـ SULT بوساطة DDI بشكل أساسي من خلال مثبطات انتقائية (مثل Quercetin ، DCNP) أو أنظمة الإنزيم المؤتلف في السيتوبلازم الكبدي البشري أو نماذج الخلايا التي تعبر عن أنواع فرعية SULT محددة. يتضمن التصميم التجريبي عادةً:

تحليل النمط الظاهري الأيضي: كمية معدل توليد المستقلب الكبريت بواسطة LC - MS/MS وحساب معدل تثبيط (قيمة IC50/KI).

التنبؤ بالمخاطر السريرية: إذا كان المانع يقلل بشكل كبير من إنتاج المستقلب (معدل تثبيط> 50 ٪) ، فإنه يشير إلى أنه قد يتداخل مع إزالة الأدوية التي تعتمد على استقلاب SULT ، وهناك حاجة إلى مزيد من التحقق من صحة الجسم الحي.

5.2 دراسة استقرار استقلاب Sult

في تطور الدواء ، يتم إجراء دراسة استقرار التمثيل الغذائي SULT من خلال حضانة المختبر (السيتوبلازم الكبدي/APS) مع تحليل LC - MS/MS لتحديد معدل كبريتات الدواء وتوليد الأيض ، وتحديد مساهمات النوع الفرعي SULT الرئيسي ، وتقييم مخاطر التخليص الأيضية ، والرشد التحديد الهيكلي.

5.3 أبحاث الركيزة الأيضية

يمكن أن تشير طريقة أبحاث الركيزة (طريقة تحديد مسار التمثيل الغذائي) لـ SULT مباشرة إلى تصميم إنزيمات CYP ، والتي تستخدم أولاً تثبيط كيميائي على الشاشة لأنواع فرعية ذات صلة ، ثم يتحقق منها باستخدام إعادة التركيب الجيني وحساب مساهمتها النسبية.

يتمثل المبدأ الرئيسي والطريق الفني لاختبار تثبيط الكيميائي لـ SULT في تقييم ما إذا كان استقلاب الأم أو إنتاج المستقلب يتم تثبيته عن طريق تعديل مثبطات انتقائية Quercetin و DCNP من SULT في نظام السيتوبلازم الكبدي البشري.

5.4 أبحاث تثبيط الإنزيم

وتشارك SULT في التمثيل الغذائي للمواد الداخلية المتعددة والأدوية. إذا تم تطوير الأدوية لمنع نشاط SULT ، فقد تكون هناك مشاكل سلامة محتملة عند مشاركة الأدوية. يتمثل المبدأ الرئيسي والطريق الفني لفحص تثبيط إنزيم Sult في استخدام نظام إنزيم Sult Pure لاكتشاف ما إذا كان إنتاج كبريتات Metabolite P - nitrophenol يتم تثبيته عن طريق إضافة الأدوية الاستقصائية وركائز التحقيق مثل p - nitrophenol.

6 الخاتمة

يلعب Sulfotransferase (SULT) دورًا مهمًا في استقلاب المخدرات ، والتفاعلات الدوائية - تفاعلات المخدرات (DDI) ، وتقييم السلامة. يؤثر استقلاب الكبريتات بوساطة ذلك على خلوص الدواء أو التنشيط أو السمية (مثل استقلاب الأدوية الهرمونية والملوثات البيئية) ، في حين أن دراسات تثبيط الإنزيم يمكن أن تتنبأ بمخاطر DDI السريرية. من خلال الجمع بين النماذج المختبرية (السيتوبلازم الكبد ، الإنزيمات المؤتلف) وتكنولوجيا LC - MS/MS ، يمكن توضيح المساهمات الأيضية للأنواع الفرعية SULT (مثل SULT1A1 ، SULT2A1) ، وتحسين هيكل الدواء الموجه والأدوية المخصصة. في المستقبل ، ستعمل النماذج المتقدمة مثل الأعضاء على تعزيز القيمة الترجمة لأبحاث SULT ، مما يوفر معايير تقييم أكثر دقة لاستقرار التمثيل الغذائي والسلامة في تطوير الأدوية.

مرجع

Li ، Y. ، Lindsay ، J. ، Wang ، L. L. ، & Zhou ، S. F. (2008). الهيكل والوظيفة وتعدد الأشكال من الكبريتات الخلوية البشرية. استقلاب المخدرات الحالي, 9(2) ، 99 - 105.