SulfotRansferase (sult) foar DDI-ûndersyk, metaboalyske stabiliteit, en enzyme ynhibysje

Kaaiwurden: drug - Drug-ynteraksje (DDI), SULLY), Sult metabilyske, minske, minske, minsklik sult1b1 enzym, minske, minske sult1e1 enzym, minsklik sult2a1 enzyme

1 iPhase produseart

2 enzymatysk ûndersyk yn drugsûntwikkeling

Yn drugsûntwikkeling en de stúdzje fan metabolike fenotypes en enzyme-ynhibysje fan metabolike enzymen lykas cyp450, UGT, Sult, ensfh is krúsjaal. Metabolic Phenotype-ûndersyk brûkt yn Vitro-modellen kombineare mei LC - MS / MS-technology om de wichtichste metabolike ferheegjen te identifisearjen, en evaluearje de ynfloed fan Gen polymorfisme oer personaliseare. Enzyme Inhibysje Undersyk rjochtet him op 'e ynhibearjende effekten fan drugs of ferbiningen op metabolike enzymen (lykas omkeard / irreversibele ynhibysje mjitten fan IC50 / KI-wearden om te foarsizzendrug - Drug ynteraksje (DDI)risiko. Dizze stúdzjes leverje wittenskiplike basis foar it optimalisearjen fan drugsûntwerp, befeiligend feiligens (lykas identifisearjende toxyske metaboliten), en lieden fan medikaasje foar oanwizings. De Core-útdaging leit yn 'e konverzje fan yn vitro nei yn ViVO-gegevens en de detectiviteit fan' e detectiviteit fan lege oerfloed metaboliten. Yn 'e takomst kinne avansearre modellen lykas organoids brûkt wurde om ûndersyk te ferbetterjen om betrouberens te ferbetterjen.

3 sulfotransferase (Sult)

SulfotRansferase (Sult)is in soarte fan transferase dat de oerdracht fan sulfsjegroepen katalyseart en is belutsen by it metabolisme fan endogeaze ferbiningen (lykas hormosjongen en ekstûdige ferbiningen (lykas drugs en miljeu-fersmoargers). Sulfotransferesjes lizze foaral yn 'e Cytoplasem en Golgi-apparatuer, belutsen by de sulvaasje fan lytse molekle substraten (lykas drugs, neurotransmitters) en grutte molekuïne (lykas proteïnes, Lipides, glycosinoglycans). Sulfotransferases binne identifisearre om meardere subtype te hawwen, fral ynklusyf Sult1, Sult2, en Sult5. Dysfunksje fan SulfotRansferase kin liede ta abnormale drugsmetabolisme, kanker, endokryske steuringen, en neurologyske steuringen.

4 Sulfation / Sulfonation metabolisme

Sulfonation metabolism (ek bekend as sulfation metabolisme spilet in wichtige rol yn 'e ivo-ôffiering fan drugs en is in wichtige stifting foar nije drugsûntwikkeling en rasjonaal klinysk medisyn gebrûk. Human SulfotRansferase (ek wol Sulfatase) hat in breed skala oan substraten yn it lichem, fral ferspraat yn organen, lykas de lever, lyts darm, nieren, en longen. Mienskiplike minsklike sult omfetsjeSult1a1, Sult1a3, Sult1b1, Sult1c2, enSult1c4 (Tabel 1). Foar de measte substraaten, SulfotRansferase bemiddele metabolisme eksposearje typysk typyske substraat-skaaimerken Lege substraat konsintraasjenivo's yntrodusearje typysk enzyme-útdrukking.

Tabel 1 de ferdieling en funksje fan 'e foar in part sult Superfamily yn it minsklik lichem

5 Key applikaasjes fan sult yn drugsûntwikkeling

5.1 Yn Vitro Evaluaasje fan DDI basearre op metabolisme

De yn Vitro Evaluaasje fan Sult is Nimoi's wurdt fral útfierd fia selektive-ynhibitors (lykas Quercetin, DCNP) of RECOMMATE-SYSTE OP MAPTOPLASM OF SPOAN MODELS OPFRIEKSJE SEPPENPEN. Eksperimintele ûntwerp omfettet typysk:

Metabolyske analyse fan fenotype: Kwantifisearje it taryf fan sulfeare metabolite generaasje troch LC - MS / MS en berekkenje it ynhibysje-taryf (IC50 / ki wearde).

Klinyske risiko-foarsizzing: As de ynhibityske produksje (50% signifikant ferminderet, stelt it signifikant dat it kin ynterferearje mei de klaring fan drugs ôfhinklik fan sult metabolisme, en fierder yn vivo is nedich.

5.2 Sult Metabolyske stabilisaasje stúdzje

Yn drugsûntwikkeling wurdt de stúdzje fan sult metabolyske stabiliteit trochbrocht (Hepatyske cytoplasma) kombineare mei lc - ms / ms-analysearje, en identifisearje metabolike klaring risiko's, en lieden strukturyske optimalisaasje.

5.3 Metabolic Substraat Undersyk

De metoade foar ûnderwerpen fan 'e ûnderwerpen (metaboeding foar metabuite (metabolike pathway) kinne direkt ferwize nei it ûntwerp fan CYP-ynhibing om te skrikken foar relevant subtypes, en ferifieart se mei gene mei genefangen en berekkent har relative bydrage.

It haadprinsipe en technyske rûte fan 'e gemyske ynhibysje-test fan Sult is om te evaluearjen as de produksje fan memme as metabolityske quercet en DCNP-sult yn it minsklike Hapic Cytoplasma wiziget.

5.4 enzym ynhibysjeûndersyk

Sult is belutsen by it metabolisme fan meardere endogene stoffen en drugs. As drugs wurde ûntwikkele wurde om de aktiviteit fan Sult te hinderjen, kinne d'r potensjele feiligensproblemen wêze by it dielen fan drugs. It haadprinsipe en technyske rûte fan Sult-enzyme-ynhibysje Assay is om in sult suvere enzym te bepalen of de produksje fan it sulfen wurdt ynhibeare troch it tafoegjen fan ûndersikersde drugs en sonde substraten lykas P - Nitrophenol.

6 konklúzje

SulfotRansferase (sult) spilet in krityske rol yn drugs metabolisme, drug - drugs-ynteraksjes (DDI), en feiligens beoardieling. De sulfaasje metabolisme bemiddeld troch drugsferliening, aktivearring, aktivearring, aktivaasje (lykas it metabolisme fan hormoane drugs en miljeu-fersmoargers), wylst stúdzjes fan enzym ynhibysje kinne klinyske DDI-risiko kinne foarsizze. Troch te kombinearjen yn Vitro Models (Liver Cytoplasma encombinant-enzymen) mei LC - MS / MS-tawizigingen (lykas Sult1a1) kinne wurde ferdúdlikje, liedende druktimalisaasje en personaliseare medikaasje. Yn 'e takomst, Advanced modellen sille de oersettingswearde fan Sult-ûndersyk fierder ferbetterje, en beslút krekter Evaluaasje-kritearia foar metabolike stabiliteit en feiligens yn drugsûntwikkeling.

Referinsje

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., S. F. (2008). Struktuer, funksje en polymorfisme fan minsklike cytosolyske sulfotransferases. Hjoeddeistich drugs metabolisme, 9(2), 99 - 105.