Sulfotransferase (SULT) voor DDI -onderzoek, metabole stabiliteit en enzymremming

Key words: drug-drug interaction (DDI), sulfotransferase (SULT), enzyme inhibition, SULT metabolic, metabolic stability, human SULT1A1 enzyme, human SULT1A3 enzyme, human SULT1B1 enzyme, human SULT1C2, human SULT1C4 enzyme, human SULT1E1 enzyme, human SULT2A1 enzyme

1 iPhase produceert

2 Enzymatisch onderzoek naar de ontwikkeling van geneesmiddelen

Bij de ontwikkeling van geneesmiddelen is de studie van metabole fenotypes en enzymremming van metabole enzymen zoals CYP450, UGT, Sult, enz. Cruciaal. Metabolisch fenotypeonderzoek maakt gebruik van in vitro modellen gecombineerd met LC - MS/MS -technologie om de belangrijkste metabole routes, belangrijke metabole enzymen en hun kinetische parameters (zoals km/vmax) van medicijnen te identificeren en de impact van genpolymorfisme op gepersonaliseerde medicatie te evalueren. Onderzoek naar enzymremming richt zich op de remmende effecten van geneesmiddelen of verbindingen op metabole enzymen (zoals omkeerbare/onomkeerbare remming), waarbij IC50/ki -waarden worden gemeten om te voorspellenDrug - Drugsinteractie (DDI)risico. Deze studies bieden een wetenschappelijke basis voor het optimaliseren van het ontwerpen van geneesmiddelen, het evalueren van veiligheid (zoals het identificeren van toxische metabolieten) en het leiden van precisiemedicatie. De kernuitdaging ligt in de conversie van in vitro naar in vivo gegevens en de detectiegevoeligheid van lage overvloed metabolieten. In de toekomst kunnen geavanceerde modellen zoals organoïden worden gebruikt om de onderzoeksbetrouwbaarheid verder te verbeteren.

3 Sulfotransferase (Sult)

Sulfotransferase (SULT)is een type transferase dat de overdracht van sulfaatgroepen katalyseert en betrokken is bij het metabolisme van endogene verbindingen (zoals hormonen en neurotransmitters) en exogene verbindingen (zoals medicijnen en milieuverontreinigende stoffen). Sulfotransferasen bevinden zich voornamelijk in het cytoplasma- en Golgi -apparaat, betrokken bij de sulfatie van kleine molecuulsubstraten (zoals geneesmiddelen, hormonen, neurotransmitters) en grote moleculen (zoals peptiden, eiwitten, lipiden, glycosaminoglycans). Sulfotransferasen zijn geïdentificeerd om meerdere subtypen te hebben, voornamelijk inclusief Sult1, Sult2 en Sult4. Disfunctie van sulfotransferase kan leiden tot abnormaal medicijnmetabolisme, kanker, endocriene aandoeningen en neurologische aandoeningen.

4 Sulfatie/sulfonatiemetabolisme

Sulfonatiemetabolisme (ook bekend als sulfatiemetabolisme) speelt een belangrijke rol in de in vivo verwijdering van geneesmiddelen en is een belangrijke basis voor nieuwe geneesmiddelenontwikkeling en rationeel klinisch drugsgebruik. Menselijke sulfotransferase (ook bekend als sulfatase) heeft een breed scala aan substraten in het lichaam, voornamelijk verdeeld in organen zoals de lever, dunne darm, nieren en longen. Gewone menselijke sults omvattenSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, EnSULT1C4 (Tabel 1). Voor de meeste substraten vertoont sulfotransferase gemedieerd metabolisme vaak typische substraatremmingseigenschappen; Lage substraatconcentratieniveaus induceren typisch de expressie van enzym.

Tabel 1 De verdeling en functie van de gedeeltelijk sult superfamilie in het menselijk lichaam

5 Belangrijkste toepassingen van Sult in de ontwikkeling van geneesmiddelen

5.1 In vitro evaluatie van DDI op basis van metabolisme

De in vitro evaluatie van door Sult gemedieerde DDI wordt voornamelijk uitgevoerd door selectieve remmers (zoals quercetine, DCNP) of recombinante enzymsystemen in humaan hepatisch cytoplasma of celmodellen die specifieke SULT -subtypen tot expressie brengen. Experimenteel ontwerp omvat meestal:

Metabole fenotype -analyse: Kwantificeer de snelheid van gesulfateerde metabolietgeneratie door LC - MS/MS en bereken de remmingssnelheid (IC50/ki -waarde).

Klinische risicovoorspelling: als de remmer de metabolietproductie aanzienlijk vermindert (remmingssnelheid> 50%), suggereert dit dat deze de goedkeuring van geneesmiddelen kan verstoren die afhankelijk zijn van het sultmetabolisme, en verdere in vivo validatie nodig is.

5.2 Sult Metabolic Stability Study

Bij de ontwikkeling van geneesmiddelen wordt de studie van SULT -metabole stabiliteit uitgevoerd door in vitro incubatie (hepatische cytoplasma/AP's) gecombineerd met LC - MS/MS -analyse om de sulfatiesnelheid van de geneesmiddelen en het genereren van metabolieten te bepalen, belangrijke SULT -subtype bijdragen te identificeren, metabolische klaringrisico's te evalueren en structurele optimalisatie.

5.3 Metabolisch substraatonderzoek

De substraatonderzoeksmethode (metabolische pathway -identificatiemethode) van SULS kan direct verwijzen naar het ontwerp van CYP -enzymen, die eerst chemische remming gebruikt om te screenen op relevante subtypen, en vervolgens verifieert met genrecombinasen en hun relatieve bijdrage berekent.

De belangrijkste principe en technische route van de chemische remmingstest van Sult is om te evalueren of de maternale metabolisme of metabolietproductie wordt geremd door de selectieve remmers quercetine en DCNP van SULP in het humaan hepatische cytoplasma -systeem te modificeren.

5.4 Remming van enzymremming

Sult is betrokken bij het metabolisme van meerdere endogene stoffen en medicijnen. Als geneesmiddelen worden ontwikkeld om de activiteit van Sult te remmen, kunnen er mogelijke veiligheidsproblemen zijn bij het delen van medicijnen. De belangrijkste principe en technische route van Sult -enzymremmingstest is het gebruik van een Sult Pure Enzym -systeem om te detecteren of de productie van metaboliet P - nitrofenolsulfaat wordt geremd door het toevoegen van onderzoeksgeneesmiddelen en sondesubstraten zoals P - nitrofenol.

6 Conclusie

Sulfotransferase (SULT) speelt een cruciale rol in het metabolisme van geneesmiddelen, geneesmiddel - Drugsinteracties (DDI) en veiligheidsbeoordeling. Het sulfatiemetabolisme gemedieerd door IT beïnvloedt de klaring, activering of toxiciteit van het medicijn (zoals het metabolisme van hormoongeneesmiddelen en milieuverontreinigende stoffen), terwijl enzymremmingstudies het klinische DDI -risico kunnen voorspellen. Door in vitro -modellen (levercytoplasma, recombinante enzymen) te combineren met LC - MS/MS -technologie, kunnen de metabole bijdragen van SULT -subtypen (zoals Sult1a1, Sult2a1) worden opgehelderd, die optimalisatie van geneesmiddelenstructuur en gepersonaliseerde medicatie begeleiden. In de toekomst zullen geavanceerde modellen zoals organoïden de translationele waarde van SULT -onderzoek verder verbeteren, waardoor nauwkeuriger evaluatiecriteria voor metabole stabiliteit en veiligheid in de ontwikkeling van geneesmiddelen worden verstrekt.

Referentie

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). Structuur, functie en polymorfisme van menselijke cytosolische sulfotransferasen. Huidig ​​medicijnmetabolisme, 9(2), 99 - 105.