የኖቭል ኢን ቪትሮ ሄፓቶሳይት ሜታቦሊዝም ሞዴል ዘገምተኛነትን ያመቻቻል-የፋርማሲኬኔቲክ ጥናቶች ሜታቦሊንግ

የመድኃኒቱ ሜታቦሊዚንግ ኢንዛይም እንቅስቃሴዎች ቀስ በቀስ በብልቃጥ የመታቀፉን ጊዜ ማራዘም ስለሚቀንሱ ባህላዊ የኢንቪትሮ ሜታቦሊዝም ሞዴሎች እንደ አጭር የመታቀፊያ ጊዜ ፣ ዝቅተኛ የሜታቦሊዝም ለውጥ እና ከፍተኛ ዝቅተኛ የመለየት ወሰን (የ CLint መጠኑ ዝቅተኛ ወሰን 2.5 μL /(min·106 ሕዋሳት)) ያሉ ገደቦች አሏቸው ፣ ይህም ቀስ በቀስ ሜታቦሊዝም መድኃኒቶችን በትክክል ሊተነብይ አይችልም ።^[1]. ይህ በእንዲህ እንዳለ፣ሄፓታይተስs ጋር ሲነጻጸር ተጨማሪ ኢንዛይሞች oxidation, ቅነሳ, hydrolysis እና dimerization ምላሽ ያስፈልጋልጉበት ማይክሮሶምእና በብልቃጥ ውስጥ፣ ብዙ ልብ ወለድ ሞዴሎች በ ላይ ተመስርተው የተመቻቹ ይሆናሉሄፓታይተስ የኢንዛይም እንቅስቃሴን ለማራዘም ስርዓትን እና ኢንዛይም አካባቢን የበለጠ አስመስለውሄፓታይተስዎች ፣ እና የመታቀፉን ጊዜ ማራዘም ዘገምተኛ ሜታቦሊዝም መድኃኒቶችን በቂ የሜታቦሊክ ለውጥን የመከታተል እድል ይሰጣል።^[1፣2].

ከዚህ አንጻር IPHASE የባዮሎጂካል ሪጀንቶች በብልቃጥ ምርምር መሪ እንደመሆኑ መጠን የሰው፣ ጦጣ፣ ውሻ፣ አይጥ እና አይጥ፣ ወዘተ የመሳሰሉትን ጨምሮ የተለያዩ ቀዳሚ ሄፓቶይተስ እና ስትሮማል ሴሎችን በማጥናት የሄፓቶማክስ ሲስተም እና ሄፓቶኮን ™ ሚዲያ ስርዓትን ፈር ቀዳጅ አድርጓል።ሄፓታይተስዎች እንደ ምሳሌ, እና ሁለቱም ስርዓቶች የተወሰኑ የኢንዛይም አይነቶች እንቅስቃሴ እና ተፈጭቶ መረጋጋት ለመወሰን እና 10 ቀናት እና 7 ቀናት ውስጥ ሥርዓቶችን ለማረጋገጥ tolbutamide ያለውን ዕፅ metabolites ምላሽ ዋጋ መጨመር ለመወሰን ነበር. በ 10 ቀናት ውስጥ የሜታቦላይት ጭማሪ ምላሽ እሴት እና የተወሰኑ የኢንዛይም ዓይነቶች እንቅስቃሴ እና የሜታቦሊክ መረጋጋት በ 7 ቀናት ውስጥ ስርዓቱን ለማረጋገጥ ተወስኗል።

• (1) ሁለቱ ስልታዊ የመድኃኒት ማረጋገጫ ባህል ሂደቶች የሚከተሉት ናቸው።

  IPHASE-HepatoMax™የቀዘቀዙ የታሰሩ የመጀመሪያ ደረጃ የሰው ሄፕታይተስ እና የስትሮማል ሴሎች አብሮ ባህል ስርዓት ነው። የመድኃኒት አስተዳደር ምርመራን ለመጀመር ቀዳሚ የሰው ልጅ ሄፕታይተስ እንደገና እንዲነቃቁ እና በስትሮማል ሴሎች በሄፓቶፕ ™ መካከለኛ እንዲታከሙ ተደርገዋል እና የመድኃኒቱ መለዋወጫ በሴረም - ነፃ ሄፓቶዶ TM መካከለኛ ተካሂዶ ነበር፣ ይህም መካከለኛውን ሳይቀይር በመድኃኒቱ ብቻ ተሞልቷል። የመድኃኒት አስተዳደር ከተደረገ በኋላ በአጠቃላይ 4, 72, 168 እና 240 ሰዓታት, የመድኃኒት ሜታቦሊዝም ተጨማሪ እሴት ለመተንተን ተወስኗል.

 

  IPHASE-HepatoCon™በሌላ በኩል፣ የቀዘቀዙ ተከላካዮች የመጀመሪያ ደረጃ የሰው ሄፓቶይተስን በሄፓቶኮን ™ መካከለኛ የማዳበር ስርዓት ነው። ዋናውን ሰው እንደገና ካነቃቁ በኋላሄፓታይተስዎች፣ የመድኃኒት አስተዳደር ምርመራው የተካሄደው ከ3 ቀናት ባህል በኋላ በሄፓቶኮን መካከለኛ መካከለኛ ብቻ ነው፣ እና የሚቀጥለው የአስተዳደር ጊዜ፣ የባህል ስርዓት እና የአስሳይ ዘዴው ከሄፓቶማክስ™ ስርዓት ጋር ተመሳሳይ ነው።

 

ይህ በእንዲህ እንዳለ የውጤቱን ትክክለኛነት እና ጥብቅነት ለማረጋገጥ IPHASE መካከለኛ መቆጣጠሪያ (ሴል - ነፃ) እና የስትሮማል ሴል ቁጥጥርን በተመሳሳይ ጊዜ ያከናወነ ሲሆን ውጤቱም እንደሚያሳየውIPHASE-HepatoMax™ እናIPHASE-HepatoCon™ ስርዓቶች ከቀን 3 ጀምሮ ጠንካራ ከፍተኛ የሜታቦላይት ምላሽ ፈጥረዋል፣ እና ሁለቱም ጠንካራ የሜታቦሊክ ለውጥ ፍጥነት አሳይተዋል።

 

 

• (2) የመድሃኒት መለዋወጥ በዋናነት በሄፕታይተስ ላይ የተመሰረተ ነውCYP450የኢንዛይም ስርዓት, እና እንቅስቃሴው በተሻለ ሁኔታ ለመመርመር ሊለካ ይችላል.

የIPHASE-HepatoMax™ እናIPHASE-HepatoCon™ ስርዓቶች ጥሩ ተፈጻሚነት አላቸው.

IPHASE አራት የመካከለኛ ቁጥጥር ምድቦችን አዋቅሯል (ምንም ሴሎች የሉም)፣ HepatoMax™፣ HepatoCon™ እና stromal ሕዋሳት። ግድግዳ መጠቀም - ተቀዳሚ ሰውሄፓታይተስእንደ ምሳሌ ፣ ሜታቦላይት እሴት ይጨምራልCYP1A2, CYP2B6እናCYP3A4በ 0, 3 እና 7 በኋላ የተረጋገጡ ናቸውሄፓታይተስእንደ ቅደም ተከተላቸው ፊንስቴሪድ፣ ቡፕሮፒዮን እና ሚዳዞላም በመጠቀም ለ3 ቀናት ማገገም። የሜታቦላይት መጨመር ዋጋዎች ሁለቱንም አሳይተዋልIPHASE-HepatoMax™ እናIPHASE-HepatoCon™ ስርዓቶች በቀን 7 ንቁ የኢንዛይም እንቅስቃሴን አሳይተዋል ፣ ይህም መደበኛውን የመድኃኒት ልውውጥን በቋሚነት ያበረታታል።

 

• (3) የኢንዛይም እንቅስቃሴን ከማረጋገጥ በተጨማሪ ጥሩ የሜታቦሊዝም መረጋጋት የ in vitro ሞዴሎችን ጥቅም ለማረጋገጥ አስፈላጊ እና አስፈላጊ እርምጃ ነው።

IPHASE የቶልቡቲሚድ ሜታቦሊዝምን በ 80 ሰአታት ውስጥ ለመወሰን ሶስት ምድቦችን HepatoMax™, HepatoCon™ እና የስትሮማል ሴሎችን አቋቁሟል, እነዚህም የአንደኛ ደረጃ ህዋሳትን እንደገና ካደጉ ከ 3 ቀናት በኋላ ይከተላሉ.ሄፓታይተስs, እና ውጤቶቹ ሁለቱም የIPHASE-HepatoMax™ እናIPHASE-HepatoCon™ ሁለቱም ስርዓቶች በጥናቱ ረጅሙ ዋጋ ውስጥ ጠንካራ የሜታቦሊክ ማጽዳት እንቅስቃሴ አሳይተዋል።

 

ለማጠቃለል፣ IPHASE፣ በ in vitro bio-reagents ውስጥ እንደ መሪ፣ አዳብሯል።IPHASE HepatoMax™ እናIPHASE HepatoCon™ በግድግዳ ላይ የተመሰረቱ የ in vitro ሞዴሎች-የተተገበረ የመጀመሪያ ደረጃ የሰው ፣ ጦጣ ፣ ውሻ ፣ አይጥ እና አይጥሄፓታይተስs እና ስትሮማል የተለያየ ዘር ያላቸው ህዋሶች፣ እጅግ በጣም ጥሩ የሜታቦሊክ ለውጥ፣ የነቃ የኢንዛይም እንቅስቃሴዎች እና ኃይለኛ የሜታቦሊዝም እንቅስቃሴዎች፣ ይህም ለደንበኞቻችን ዝቅተኛ-የማጽጃ መድሀኒቶችን እንዲያዳብሩ አዳዲስ ምርጫዎችን የሚያቀርቡ እና የመድኃኒት ግኝትን እውን ለማድረግ አስፈላጊ አጋር ናቸው። የIPHASE HepatoMax™ እናIPHASE HepatoCon™ በብልቃጥ ውስጥ ሞዴሎች እጅግ በጣም ጥሩ የሜታቦሊዝም ፍጥነትን ፣ ንቁ የኢንዛይም እንቅስቃሴዎችን እና ጠንካራ የሜታቦሊዝም እንቅስቃሴዎችን ይሰጣሉ ፣ ደንበኞች ዝቅተኛ-የጽዳት መድኃኒቶችን እንዲያዳብሩ አዳዲስ አማራጮችን ይሰጣሉ እና በመድኃኒት ግኝት ውስጥ አስፈላጊ አጋር ናቸው!

 

ዋቢ፡

[1]阮婷婷፣鞠武建፣熊海伟,等.低清除率药物的代谢稳定性预测模型研究进展[J].中国药科大学学报, 2019 (2):152-160.

[2] Di L, Trapa P, Obach R S, et al. ዝቅተኛ-የማጽጃ ዋጋዎች[J]ን ለመወሰን ልብ ወለድ ማስተላለፊያ ዘዴ። የመድሐኒት ልውውጥ እና አቀማመጥ, 2012, 40 (9): 1860-1865.