ناول د ویټرو هیپاټوسایټ میټابولیزم ماډل ورو - میټابولیزم فارماکوکینټیک مطالعات اسانه کوي

څرنګه چې د ویټرو انکیوبیشن وخت اوږدولو سره د مخدره توکو میټابولیز انزایم فعالیتونه په تدریجي ډول کمیږي، د ویټرو میټابولیزم دودیز ماډلونه محدودیتونه لري لکه د لنډ انکیوبیشن وخت، ټیټ میټابولیزم تبادله او د کشف لوړ ټیټ حد (د CLint assay کمیتي ټیټ حد 2.5 μL · 1/6 حجرې نه شي کولی چې مخکې له دې چې د CLint په اندازه 100 μL / () نشي کولی. په تدریجي ډول میټابولیز شوي درمل^[1]. په همدې حال کېهیپاټوسایټs د اکسیډریشن، کمولو، هایدرولیسس او ډیمیریزیشن تعاملاتو لپاره ډیر انزایمونه ته اړتیا لري په پرتلهد ځيګر مایکروزومونه، او په ویټرو سیسټمونو کې ، ډیری نوي ماډلونه د دې پراساس مطلوب کیږيهیپاټوسایټ سیسټم او نور د انزایم فعالیت ساتلو لپاره د vivo چاپیریال تقلید کويهیپاټوسایټs، او د انکیوبیشن وخت اوږدول د دې امکان برابروي چې د سست میټابولیز درملو کافي میټابولیک بدلون څارنه وکړي.^[1,2].

د دې په نظر کې نیولو سره، IPHASE، د ویټرو څیړنو لپاره د بیولوژیکي ریجنټونو د مشر په توګه، د HepatoMax™ سیسټم او HepatoCon™ میډیا سیسټم په لاره اچولی دی چې د مختلفو نسلونو د پیرودونکی لومړني هیپاټوسایټس او سټرومال حجرو مطالعې پراساس دي، په شمول د انسان، بندر، کینین، موږک او موږک، او داسې نور. انسانهیپاټوسایټد مثال په توګه ، او دواړه سیسټمونه د ځانګړي انزایم ډولونو فعالیت او میټابولیک ثبات ټاکلو لپاره او د سیسټمونو تصدیق کولو لپاره په 10 ورځو او 7 ورځو کې د درملو تولبوټامایډ میټابولیټونو غبرګون ارزښت ډیروالي لپاره رامینځته شوي. میټابولیټ په 10 ورځو کې د غبرګون ارزښت زیاتوي او په 7 ورځو کې د ځانګړي انزایم ډولونو فعالیت او میټابولیک ثبات ټاکل شوي ترڅو سیسټمونه تایید کړي.

• (1) د مخدره توکو د اعتبار کولو دوه سیسټمیک پروسې په لاندې ډول دي:

  IPHASE-HepatoMax™د منجمد دیوال لومړني انساني هیپاټوسایټس او سټرومال حجرو ګډ کلتوري سیسټم دی. لومړني انساني هیپاټوسایټونه د درملو اداره کولو ارزونې پیل کولو لپاره د 3 ورځو لپاره په HepatoP ™ میډیم کې د سټرومال حجرو سره بیا ژوندي شوي او انکیوب شوي ، او د درملو میټابولیزم په سیرم - وړیا هیپاټوډو ™ میډیم کې ترسره شوی ، کوم چې یوازې د درملو سره ډک شوی پرته له دې چې متوسطه بدله کړي. په ټولیز ډول 4، 72، 168 او 240 ساعته وروسته د مخدره توکو اداره کولو وروسته، د مخدره توکو میټابولیټونو ارزښت د تحلیل لپاره ټاکل شوی و.

 

  IPHASE-HepatoCon™له بلې خوا، په HepatoCon™ میډیم کې د منجمد پیرودونکي لومړني انساني هیپاټوسایټونو کلتور لپاره یو سیسټم دی. د لومړني انسان د بیا ژوندي کولو وروستههیپاټوسایټs، د درملو اداره ارزونه یوازې د HepatoCon ™ په منځ کې د 3 ورځو کلتور وروسته ترسره شوه، او د ادارې وروسته وخت، د کلتور سیسټم او د ارزونې میتودولوژي د HepatoMax ™ سیسټم په څیر ورته وه.

 

په عین وخت کې، د پایلو دقت او دقت ډاډ ترلاسه کولو لپاره، IPHASE په ورته وخت کې یو متوسط کنټرول (حجرهIPHASE-HepatoMax™ اوIPHASE-HepatoCon™ سیسټمونو د 3 ورځې څخه وروسته د قوي لوړ میټابولیټ غبرګون تولید کړ، او دا چې دوی دواړه د میټابولیک تبادلې قوي کچه ښودلې.

 

 

• (2) د درملو میتابولیزم په عمده توګه په هیپاټوسایټ پورې اړه لريCYP450د انزایم سیسټم، او د هغې فعالیت د ښه معاینې لپاره اندازه کیدی شي.

دIPHASE-HepatoMax™ اوIPHASE-HepatoCon™ سیسټمونه د ښه تطبیق وړ دي.

IPHASE د متوسط ​​​​کنټرول څلور کټګورۍ ترتیب کړې (هیپاټو میکس™، HepatoCon™ او stromal حجرې. د دیوال کارول - تعقیبونکی لومړني انسانهیپاټوسایټد مثال په توګه، د میټابولیټ ارزښتونه زیاتويCYP1A2, CYP2B6اوCYP3A4وروسته په 0، 3 او 7 کې تایید شويهیپاټوسایټد 3 ورځو لپاره بیا رغونه په ترتیب سره د فیناسټرایډ ، بوپروپین او میډازولم د سبسټریټ په توګه کارول کیږي. د میټابولیټ زیاتوالي ارزښتونه ښودلي چې دواړهIPHASE-HepatoMax™ اوIPHASE-HepatoCon™ سیسټمونو په 7 ورځ کې د انزایم فعال فعالیت ښودلی، په دوامداره توګه د مخدره توکو نورمال میټابولیزم هڅوي.

 

• (3) د انزایم فعالیت تصدیق کولو سربیره ، ښه میټابولیک ثبات هم د ویټرو ماډلونو د کارونې تصدیق کولو کې یو مهم او لازمي ګام دی.

IPHASE د HepatoMax™، HepatoCon™ او stromal حجرو درې کټګورۍ ترتیب کړې ترڅو د 80 ساعتونو په موده کې د Tolbutimide میټابولیک ثبات وټاکي د مثال په توګه د پیرودونکي لومړني انساني هیپاټوسایټ په کارولو سره ، کوم چې د لومړني بیا ژوندي کیدو څخه 3 ورځې وروسته اداره شوي.هیپاټوسایټs، او پایلې ښودلې چې دواړهIPHASE-HepatoMax™ اوIPHASE-HepatoCon™ سیسټمونو دواړه د ارزونې وخت ترټولو اوږد ارزښت کې د میټابولیک پاکولو قوي فعالیت ښودلی.

 

په لنډیز کې، IPHASE، د ویټرو بایو ریجنټونو کې د مشر په توګه، وده کړېIPHASE HepatoMax™ اوIPHASE HepatoCon™ د دیوال پراساس د ویټرو ماډلونه - تطبیق شوي لومړني انسان ، بندر ، کب ، موږک او موږکهیپاټوسایټد مختلف نسلونو s او سټرومال حجرې د عالي میټابولیک بدلون سره ، د فعال انزایم فعالیتونو او قوي میټابولیک پاکولو فعالیتونو سره ، کوم چې زموږ پیرودونکو ته د ټیټ - پاکولو درملو رامینځته کولو لپاره نوي انتخابونه وړاندیز کوي ، او د مخدره توکو کشف احساس کولو لپاره یو لازمي ملګری دی! دIPHASE HepatoMax™ اوIPHASE HepatoCon™ د ویټرو ماډلونه د میټابولیک بدلون عالي نرخونه ، فعال انزایم فعالیتونه او قوي میټابولیک پاکونې فعالیتونه وړاندیز کوي ، د پیرودونکو لپاره د ټیټ - پاکولو درملو رامینځته کولو لپاره نوي اختیارونه چمتو کوي ، او د درملو کشف کې مهم شریک دي!

 

حواله:

[1]阮婷婷,鞠武建,熊海伟,等.低清除率药物的代谢稳定性预测模型研究进展[J].中国药科大学学报, 2019(2):152-160.

[2] Di L، Trapa P، Obach R S، et al. د ټيټ-تفصیل ارزښتونو [J] ټاکلو لپاره د نوي ریلي میتود. د مخدره توکو میټابولیزم او ترکیب، 2012، 40(9): 1860-1865.