నవల ఇన్ విట్రో హెపాటోసైట్ జీవక్రియ నమూనా నెమ్మదిగా-మెటబోలైజింగ్ ఫార్మకోకైనటిక్ అధ్యయనాలను సులభతరం చేస్తుంది

ఇన్ విట్రో ఇంక్యుబేషన్ సమయం పొడిగించడంతో ఔషధ జీవక్రియ ఎంజైమ్ కార్యకలాపాలు క్రమంగా తగ్గుతాయి కాబట్టి, సాంప్రదాయ ఇన్ విట్రో జీవక్రియ నమూనాలు తక్కువ పొదిగే సమయం, తక్కువ జీవక్రియ మార్పిడి మరియు గుర్తించే అధిక తక్కువ పరిమితి వంటి పరిమితులను కలిగి ఉంటాయి (క్లింట్ అస్సే యొక్క పరిమాణాత్మక తక్కువ పరిమితి 2.5 μL /(CLint అస్సే యొక్క పరిమాణాత్మక తక్కువ పరిమితి 2.5 μL /( min·106) కణాలను నెమ్మదిగా అంచనా వేయవచ్చు. మందులు^[1]. ఇంతలో,హెపాటోసైట్ఆక్సీకరణ, తగ్గింపు, జలవిశ్లేషణ మరియు డైమెరైజేషన్ ప్రతిచర్యలకు అవసరమైన ఎంజైమ్‌లను కలిగి ఉంటాయికాలేయ మైక్రోసోమ్‌లు, మరియు ఇన్ విట్రో సిస్టమ్‌లలో, అనేక నవల నమూనాలు దీని ఆధారంగా ఆప్టిమైజ్ చేయబడతాయిహెపాటోసైట్ సిస్టమ్ మరియు ఎంజైమ్ కార్యకలాపాల నిలుపుదలని పొడిగించడానికి ఇన్ వివో ఎన్విరాన్‌మెంట్‌ను మరింతగా అనుకరిస్తుందిహెపాటోసైట్s, మరియు పొదిగే సమయం యొక్క పొడిగింపు నెమ్మదిగా జీవక్రియ ఔషధాల యొక్క తగినంత జీవక్రియ పరివర్తనను పర్యవేక్షించే అవకాశాన్ని అందిస్తుంది^[1,2].

దీని దృష్ట్యా, IPHASE, ఇన్ విట్రో పరిశోధన కోసం బయోలాజికల్ రియాజెంట్‌లలో అగ్రగామిగా ఉంది, మానవుడు, కోతి, కుక్కలు, ఎలుక మరియు మౌస్ ™C సిస్టమ్ ™C సిస్టమ్ ™C మరియు సిస్టమ్ ™C వంటి వివిధ జాతులకు చెందిన ప్రైమరీ హెపటోసైట్‌లు మరియు స్ట్రోమల్ కణాల అధ్యయనం ఆధారంగా HepatoMax™ సిస్టమ్ మరియు HepatoCon™ మీడియా సిస్టమ్‌లకు IPHASE ముందుంది. కట్టుబడి ఉన్న ప్రాథమిక మానవుని ఉపయోగించి అభివృద్ధి చేయబడిందిహెపాటోసైట్s ఉదాహరణగా, మరియు రెండు వ్యవస్థలు నిర్దిష్ట ఎంజైమ్ రకాల కార్యకలాపాలు మరియు జీవక్రియ స్థిరత్వం మరియు 10 రోజులు మరియు 7 రోజులలో వ్యవస్థలను ధృవీకరించడానికి ఔషధ టోల్బుటమైడ్ యొక్క మెటాబోలైట్ల ప్రతిస్పందన విలువ పెరుగుదలను నిర్ణయించడానికి ఏర్పాటు చేయబడ్డాయి. 10 రోజులలో మెటాబోలైట్ పెరుగుదల ప్రతిస్పందన విలువ మరియు 7 రోజులలో నిర్దిష్ట ఎంజైమ్ రకాల కార్యాచరణ మరియు జీవక్రియ స్థిరత్వం వ్యవస్థలను ధృవీకరించడానికి నిర్ణయించబడ్డాయి.

• (1)రెండు క్రమబద్ధమైన డ్రగ్ ధ్రువీకరణ సంస్కృతి ప్రక్రియలు క్రింది విధంగా ఉన్నాయి:

  IPHASE-హెపాటోమాక్స్™ఘనీభవించిన గోడల ప్రాథమిక మానవ హెపటోసైట్లు మరియు స్ట్రోమల్ కణాల సహ-సంస్కృతి వ్యవస్థ. డ్రగ్ అడ్మినిస్ట్రేషన్ అస్సేను ప్రారంభించడానికి ప్రాథమిక మానవ హెపటోసైట్‌లు హెపాటోపి™ మాధ్యమంలో స్ట్రోమల్ కణాలతో 3 రోజుల పాటు పునరుజ్జీవింపబడ్డాయి మరియు పొదిగేవి, మరియు ఔషధం యొక్క జీవక్రియ సీరం-ఫ్రీ హెపాటోడో™ మాధ్యమంలో నిర్వహించబడింది, ఇది మాధ్యమాన్ని మార్చకుండా ఔషధంతో మాత్రమే భర్తీ చేయబడింది. ఔషధ పరిపాలన తర్వాత మొత్తం 4, 72, 168 మరియు 240 గంటల తర్వాత, ఔషధ జీవక్రియల యొక్క అదనపు విలువ విశ్లేషణ కోసం నిర్ణయించబడింది.

 

  IPHASE-హెపాటోకాన్™, మరోవైపు, హెపాటోకాన్™ మాధ్యమంలో ఘనీభవించిన అంటిపెట్టుకునే ప్రాథమిక మానవ హెపటోసైట్‌లను కల్చర్ చేసే వ్యవస్థ. ప్రాథమిక మానవుని పునరుజ్జీవనం చేసిన తర్వాతహెపాటోసైట్s, హెపాటోకాన్™ మాధ్యమంలో మాత్రమే 3 రోజుల సంస్కృతి తర్వాత డ్రగ్ అడ్మినిస్ట్రేషన్ అస్సే నిర్వహించబడింది మరియు తదుపరి పరిపాలన సమయం, సంస్కృతి వ్యవస్థ మరియు పరీక్షా పద్దతి హెపాటోమాక్స్ ™ సిస్టమ్ మాదిరిగానే ఉన్నాయి.

 

ఇంతలో, ఫలితాల యొక్క ఖచ్చితత్వం మరియు దృఢత్వాన్ని నిర్ధారించడానికి, IPHASE మూడు ప్రతిరూపాలతో ఒకే సమయంలో మీడియం నియంత్రణ (సెల్-ఫ్రీ) మరియు స్ట్రోమల్ సెల్ నియంత్రణను నిర్వహించింది మరియు ఫలితాలు చూపించాయిIPHASE-హెపాటోమాక్స్™ మరియుIPHASE-హెపాటోకాన్™ వ్యవస్థలు 3వ రోజు నుండి బలమైన పీక్ మెటాబోలైట్ ప్రతిస్పందనను ఉత్పత్తి చేశాయి మరియు అవి రెండూ బలమైన జీవక్రియ టర్నోవర్ రేటును చూపించాయి.

 

 

• (2) ఔషధ జీవక్రియ ప్రధానంగా హెపాటోసైట్‌పై ఆధారపడి ఉంటుందిCYP450ఎంజైమ్ వ్యవస్థ, మరియు దాని కార్యాచరణను మెరుగ్గా పరిశీలించడానికి కొలవవచ్చు.

దిIPHASE-హెపాటోమాక్స్™ మరియుIPHASE-హెపాటోకాన్™ వ్యవస్థలు మంచి అనువర్తనాన్ని కలిగి ఉంటాయి.

IPHASE నాలుగు రకాల మధ్యస్థ నియంత్రణ (కణాలు లేవు), హెపాటోమాక్స్™, హెపాటోకాన్™ మరియు స్ట్రోమల్ సెల్‌లను ఏర్పాటు చేసింది. గోడను ఉపయోగించడం-అనుబంధ ప్రాథమిక మానవుడుహెపాటోసైట్s ఉదాహరణగా, మెటాబోలైట్ విలువలను పెంచుతుందిCYP1A2, CYP2B6మరియుCYP3A4తర్వాత రోజు 0, 3 మరియు 7లో ధృవీకరించబడ్డాయిహెపాటోసైట్ఫినాస్టరైడ్, బుప్రోపియన్ మరియు మిడాజోలంలను వరుసగా సబ్‌స్ట్రేట్‌లుగా ఉపయోగించి 3 రోజుల పాటు రికవరీ. మెటాబోలైట్ పెరుగుదల విలువలు రెండూ చూపించాయిIPHASE-హెపాటోమాక్స్™ మరియుIPHASE-హెపాటోకాన్™ వ్యవస్థలు 7వ రోజు నాటికి క్రియాశీల ఎంజైమ్ కార్యకలాపాలను చూపించాయి, సాధారణ ఔషధ జీవక్రియను స్థిరంగా ప్రోత్సహిస్తాయి.

 

• (3) ఎంజైమ్ కార్యాచరణ యొక్క ధృవీకరణతో పాటు, మంచి జీవక్రియ స్థిరత్వం కూడా ఇన్ విట్రో నమూనాల ప్రయోజనాన్ని ధృవీకరించడంలో ముఖ్యమైన మరియు అనివార్యమైన దశ.

ప్రాథమిక మానవ హెపటోసైట్‌లను ఉదాహరణగా ఉపయోగించి 80 గంటల వ్యవధిలో టోల్‌బుటిమైడ్ యొక్క జీవక్రియ స్థిరత్వాన్ని గుర్తించడానికి IPHASE హెపాటోమాక్స్™, హెపాటోకాన్™ మరియు స్ట్రోమల్ కణాల యొక్క మూడు వర్గాలను ఏర్పాటు చేసింది, ఇవి ప్రాథమిక పునరుజ్జీవనం తర్వాత 3 రోజుల తర్వాత నిర్వహించబడతాయి.హెపాటోసైట్s, మరియు ఫలితాలు రెండూ చూపించాయిIPHASE-హెపాటోమాక్స్™ మరియుIPHASE-హెపాటోకాన్™ సిస్టమ్‌లు రెండూ పరీక్షా సమయం యొక్క పొడవైన విలువలో బలమైన జీవక్రియ క్లియరెన్స్ కార్యాచరణను చూపించాయి.

 

సారాంశంలో, IPHASE, ఇన్ విట్రో బయో-రియాజెంట్‌లలో అగ్రగామిగా అభివృద్ధి చెందిందిIPHASE HepatoMax™ మరియుIPHASE హెపాటోకాన్™ గోడపై ఆధారపడిన ఇన్ విట్రో నమూనాలు-ప్రధాన మానవుడు, కోతి, కుక్క, ఎలుక మరియు ఎలుకహెపాటోసైట్అద్భుతమైన జీవక్రియ టర్నోవర్, యాక్టివ్ ఎంజైమ్ కార్యకలాపాలు మరియు శక్తివంతమైన జీవక్రియ క్లియరెన్స్ కార్యకలాపాలతో వివిధ జాతులకు చెందిన s మరియు స్ట్రోమల్ కణాలు, మా కస్టమర్‌లకు తక్కువ-క్లియరెన్స్ డ్రగ్స్‌ని అభివృద్ధి చేయడానికి కొత్త ఎంపికలను అందిస్తాయి మరియు డ్రగ్ డిస్కవరీని గ్రహించడానికి ఒక అనివార్య భాగస్వామి! దిIPHASE HepatoMax™ మరియుIPHASE హెపాటోకాన్™ ఇన్ విట్రో మోడల్స్ అద్భుతమైన జీవక్రియ టర్నోవర్ రేట్లు, యాక్టివ్ ఎంజైమ్ కార్యకలాపాలు మరియు బలమైన జీవక్రియ క్లియరెన్స్ కార్యకలాపాలను అందిస్తాయి, తక్కువ-క్లియరెన్స్ డ్రగ్స్‌ను అభివృద్ధి చేయడానికి కస్టమర్‌లకు కొత్త ఎంపికలను అందిస్తాయి మరియు డ్రగ్ డిస్కవరీలో ముఖ్యమైన భాగస్వామిగా ఉన్నాయి!

 

సూచన:

[1]阮婷婷,鞠武建,熊海伟,等.低清除率药物的代谢稳定性预测模型研究进展[J].中国药科大学学报, 2019(2):152-160.

[2] డి ఎల్, ట్రాపా పి, ఒబాచ్ ఆర్ ఎస్, మరియు ఇతరులు. తక్కువ-క్లియరెన్స్ విలువలు[J] నిర్ణయించడానికి ఒక నవల రిలే పద్ధతి. డ్రగ్ మెటబాలిజం అండ్ డిస్పోజిషన్, 2012, 40(9): 1860-1865.