ناول ۾ ويٽرو هيپاٽوسائيٽ ميٽابولزم ماڊل سست-ميٽابولائيزنگ فارماڪوڪائنٽڪ مطالعو کي آسان بڻائي ٿو

جيئن ته دوا جي ميٽابولائيزنگ اينزيم جون سرگرميون ويٽرو انڪيوبيشن جي وقت جي ڊگھائي سان آهستي آهستي گھٽ ٿي وينديون آهن، روايتي ان ويٽرو ميٽابولزم ماڊلز جون حدون هونديون آهن جيئن مختصر انڪيوبيشن جو وقت، گھٽ ميٽابولڪ ڪنورشن ۽ اعليٰ هيٺين حد جي نشاندهي (CLint assay جي مقدار جي گھٽ حد 2.5 μL · 100 سيلز جو اڳڪٿي نه ڪري سگھن ٿيون) سست ميٽابولائز ٿيل دوائن جو^[1]. ان دوران،hepatocytes جي مقابلي ۾ آڪسائيڊشن، گھٽتائي، هائيڊولائيزيشن ۽ ڊيمرائيزيشن رد عمل لاء وڌيڪ اينزيما گهربل آهن.جگر جي microsomes، ۽ ويٽرو سسٽم ۾، ڪيترائي ناول ماڊل جي بنياد تي بهتر ڪيا ويندا آهنhepatocyte سسٽم ۽ ان ۾ وييو ماحول کي وڌيڪ نقل ڪري ٿو ته جيئن اينزيم جي سرگرمي کي برقرار رکڻ لاءhepatocytes، ۽ انڪيوبيشن جي وقت جي ڊگھائي کي سست ميٽابولائزنگ دوائن جي ڪافي ميٽابولڪ تبديلي جي نگراني ڪرڻ جو امڪان مهيا ڪري ٿو.^[1،2].

ان کي نظر ۾ رکندي، IPHASE، ويٽرو ريسرچ لاءِ حياتياتي ريجنٽس ۾ اڳواڻ جي حيثيت سان، HepatoMax™ سسٽم ۽ HepatoCon™ ميڊيا سسٽم جي شروعات ڪئي آهي، جنهن جي بنياد تي بنيادي هيپاٽو سائٽس ۽ مختلف نسلن جي اسٽرومل سيلز جي مطالعي جي بنياد تي، انسان، بندر، ڪتن، چوٿون ۽ ماؤس وغيره شامل آهن. انسانhepatocyteمثال طور، ۽ ٻنهي سسٽم کي مخصوص اينزيم جي قسمن جي سرگرمي ۽ ميٽابولڪ استحڪام جي تعين لاء ۽ 10 ڏينهن ۽ 7 ڏينهن ۾ دوا ٽولبوٽامائيڊ جي ميٽابولائٽس جي ردعمل جي قيمت ۾ اضافو سسٽم جي تصديق ڪرڻ لاء مقرر ڪيو ويو. ميٽابولائٽ 10 ڏينهن تي ردعمل جي قيمت وڌائي ۽ 7 ڏينهن تي مخصوص اينزيم جي قسم جي سرگرمي ۽ ميٽابولڪ استحڪام سسٽم کي درست ڪرڻ لاء طئي ڪيو ويو.

• (1) ٻه منظم منشيات جي تصديق ڪلچر جا عمل هن ريت آهن:

  IPHASE-HepatoMax™منجمد ديوار جي بنيادي انساني هيپاٽوسائٽس ۽ اسٽرومل سيلز جو هڪ گڏيل ڪلچر سسٽم آهي. پرائمري انساني هيپاٽو سائٽس کي بحال ڪيو ويو ۽ 3 ڏينهن تائين HepatoP ™ ميڊيم ۾ اسٽرومل سيلز سان گڏ ڪيو ويو دوا جي انتظامي امتحان شروع ڪرڻ لاءِ، ۽ دوا جي ميٽابولزم کي سيرم-free HepatoDo™ ميڊيم ۾ ڪيو ويو، جيڪو وچولي کي تبديل ڪرڻ کان سواءِ صرف دوا سان ڀريو ويو. مجموعي طور تي 4، 72، 168 ۽ 240 ڪلاڪ دوا جي انتظاميه کان پوء، دوا جي ميٽابولائٽس جو قدر شامل ڪيو ويو تجزيو لاء.

 

  IPHASE-HepatoCon™ٻئي طرف، HepatoCon™ ميڊيم ۾ منجمد پيروڪار پرائمري انساني هيپاٽائيٽس کي ڪلچر ڪرڻ جو هڪ نظام آهي. ابتدائي انسان کي بحال ڪرڻ کان پوءhepatocytes، دوا جي انتظاميه جو امتحان 3 ڏينهن جي ڪلچر کان پوءِ اڪيلو HepatoCon™ ميڊيم ۾ ڪيو ويو، ۽ ان کان پوءِ انتظاميه جو وقت، ڪلچر سسٽم ۽ امتحان جو طريقو ساڳيو هو جيئن HepatoMax™ سسٽم جو.

 

ان دوران، نتيجن جي درستگي ۽ سختيءَ کي يقيني بڻائڻ لاءِ، IPHASE هڪ ئي وقت وچولي ڪنٽرول (سيل-آزاد) ۽ هڪ اسٽرومل سيل ڪنٽرول ڪيو، ٽن نقلن سان، ۽ نتيجن مان ظاهر ٿيو تهIPHASE-HepatoMax™ ۽IPHASE-HepatoCon™ سسٽم 3 ڏينهن کان هڪ مضبوط چوٽي ميٽابولائٽ ردعمل پيدا ڪيو، ۽ انهن ٻنهي کي مضبوط ميٽابولڪ ٽرن اوور جي شرح ڏيکاري ٿي.

 

 

• (2) دوا جي ميٽابولزم جو دارومدار خاص طور تي هيپاٽائيٽس تي هوندو آهيCYP450enzyme سسٽم، ۽ ان جي سرگرمي کي بهتر جانچڻ لاء ماپ ڪري سگهجي ٿو.

جيIPHASE-HepatoMax™ ۽IPHASE-HepatoCon™ سسٽم سٺي قابل اطلاق آهن.

IPHASE وچولي ڪنٽرول (ڪو سيلز)، HepatoMax™، HepatoCon™ ۽ اسٽرومل سيلز جا چار درجا قائم ڪيا. ديوار استعمال ڪندي - پيروي ڪندڙ پرائمري انسانhepatocytes مثال طور، ميٽابولائٽ جي قيمت وڌائي ٿيCYP1A2, CYP2B6۽CYP3A4تصديق ڪئي وئي ڏينهن 0، 3 ۽ 7 کان پوءhepatocyte3 ڏينهن تائين صحتيابي لاءِ فينسٽرائڊ، بوپروپين ۽ ميڊازولم کي ترتيب سان استعمال ڪندي. Metabolite وڌائي قدر ڏيکاريو ته ٻنهيIPHASE-HepatoMax™ ۽IPHASE-HepatoCon™ سسٽم 7 ڏينهن تائين فعال اينزيم سرگرمي ڏيکاريا، مسلسل عام دوا جي ميٽابولزم کي وڌايو.

 

• (3) اينزيم جي سرگرمي جي تصديق جي اضافي ۾، سٺو ميٽابولڪ استحڪام پڻ هڪ اهم ۽ لازمي قدم آهي جنهن ۾ ويٽرو ماڊل جي افاديت جي تصديق ڪرڻ ۾.

IPHASE HepatoMax™، HepatoCon™ ۽ اسٽرومل سيلز جا ٽي درجا قائم ڪيا ته جيئن 80 ڪلاڪن جي عرصي دوران Tolbutimide جي ميٽابولڪ استحڪام جو تعين ڪيو وڃي، مثال طور پيروڪار پرائمري انساني هيپاٽوسائٽس استعمال ڪندي، جن کي پرائمري جي بحاليءَ کان 3 ڏينهن پوءِ منظم ڪيو ويو.hepatocytes، ۽ نتيجن مان ظاهر ٿيو ته ٻنهيIPHASE-HepatoMax™ ۽IPHASE-HepatoCon™ سسٽم ٻنهي کي مضبوط ميٽابولڪ ڪليئرنس سرگرمي ڏيکاري ٿي پرکھ جي وقت جي ڊگهي قيمت اندر.

 

خلاصو، IPHASE، هڪ اڳواڻ جي طور تي ويٽرو بائيو-ريجنٽس، ترقي ڪئي آهيIPHASE HepatoMax™ ۽IPHASE HepatoCon™ ديوار جي بنياد تي ويٽرو ماڊلز ۾ - لاڳو ٿيل پرائمري انسان، بندر، ڪتن، چوٿون ۽ مائوسhepatocyteمختلف نسلن جا s ۽ اسٽرومل سيلز، شاندار ميٽابولڪ ٽرن اوور، فعال اينزائم سرگرميون ۽ طاقتور ميٽابولڪ ڪليئرنس سرگرميون، جيڪي اسان جي گراهڪن لاءِ نيون چونڊون پيش ڪن ٿيون ته جيئن گھٽ ۾ گھٽ ڪليئرنس دوائون تيار ڪن، ۽ دوا جي دريافت کي محسوس ڪرڻ لاءِ هڪ لازمي پارٽنر آهن! جيIPHASE HepatoMax™ ۽IPHASE HepatoCon™ ان ويٽرو ماڊل پيش ڪن ٿا شاندار ميٽابولڪ ٽرن اوور جي شرح، فعال اينزائم سرگرميون ۽ مضبوط ميٽابولڪ ڪليئرنس سرگرميون، جيڪي گراهڪ لاءِ نوان آپشن فراهم ڪن ٿيون ته جيئن گهٽ ۾ گهٽ ڪليئرنس دوائون تيار ڪن، ۽ منشيات جي دريافت ۾ اهم پارٽنر آهن!

 

حوالو:

[1]阮婷婷,鞠武建,熊海伟,等.低清除率药物的代谢稳定性预测模型研究进展[J].中国药科大学学报، 2019(2):152-160.

[2] Di L، Trapa P، Obach R S، et al. گھٽ-ڪليئرنس ويلز[J] کي طئي ڪرڻ لاءِ هڪ نئون رلي طريقو. ڊرگ ميٽابولزم ۽ ڊسپوزيشن، 2012، 40(9): 1860-1865.