Ji ber ku çalakiyên enzîma metabolîzmaya derman bi dirêjkirina dema înkubasyona in vitro hêdî hêdî kêm dibe, modelên metabolîzma in vitro ya kevneşopî xwedan sînorkirinên wekî dema înkubasyonê ya kurt, veguheztina metabolîk kêm û sînorê jêrîn ê bilind ên tespîtê hene (sînorê jêrîn ê hêjmarî yê testa CLint 2,5 μL / (min· 106 hucreyên CL) ye), ku nekarin bi awakî rast dermanên CL-yê hêdî hêdî derxînin.[1]. Di vê navberê de,hepatocîts ji bo reaksiyonên oksîdasyon, kêmkirin, hîdrolîz û dimerîzasyonê bêtir enzîmên hewce ne li gorî wanmîkrozomên kezebê, û di pergalên in vitro de, gelek modelên nûjen mêl dikin ku li ser bingehê xweşbîn bibinhepatocît pergalê û bêtir jîngeha in vivo teqlîd dike da ku girtina çalakiya enzîmê tê de dirêj bikehepatocîts, û dirêjkirina dema înkubasyonê îmkana şopandina veguherîna metabolîk têra xwe ya dermanên hêdî hêdî peyda dike.[1,2].
Ji ber vê yekê, IPHASE, wekî rêberek di reagentên biyolojîkî yên ji bo lêkolîna in vitro de, pergala HepatoMax™ û Pergala Medyayê ya HepatoCon™ li ser bingeha lêkolîna hepatocytên seretayî û şaneyên stromal ên cûrbecûr, di nav de mirov, meymûn, ken, mişk, û mişk, û hwd.hepatocîts wek nimûne, û her du pergal ji bo destnîşankirina çalakî û aramiya metabolê ya celebên taybetî yên enzîmê û zêdebûna nirxa bersivê ya metabolîtên dermanê tolbutamide di 10 roj û 7 rojan de hatine saz kirin da ku pergalan verast bikin. Metabolît di 10 rojan de nirxa bersivê zêde dike û çalakî û aramiya metabolîk a celebên enzîmê yên taybetî di 7 rojan de hate destnîşankirin ku pergalan rast bikin.
- (1) Du pêvajoyên çanda pejirandina dermanê sîstematîk wiha ne:
IPHASE-HepatoMax™Pergalek hev-çandî ya kezebên seretayî yên mirovî û şaneyên stromal ên bi dîwarê cemidî ye. Hepatocytên mirovî yên seretayî ji nû ve hatin vejandin û bi şaneyên stromalî yên di navgîna HepatoP™ de 3 rojan hatin inkubasyon kirin da ku ceribandina rêveberiya derman dest pê bike, û metabolîzma derman di navgîna serum - belaş HepatoDo™ de hate kirin, ku tenê bi dermanê bêyî guheztina navgînê hate tije kirin. Bi tevahî 4, 72, 168 û 240 demjimêran piştî rêveberiya dermanê, nirxa lêzêdekirî ya metabolîtên derman ji bo analîzê hate destnîşankirin.
IPHASE-HepatoCon™Ji hêla din ve, pergalek ji bo çandina kezebên mirovan ên seretayî yên pêgirtî yên cemidî di navgîniya HepatoCon™ de ye. Piştî vejîna mirovê bingehînhepatocîts, ceribandina rêveberiya dermanê piştî 3 rojên çandê di navgîniya HepatoCon™ tenê de hate kirin, û dema paşîn a rêveberiyê, pergala çandê û metodolojiya ceribandinê wekî yên pergala HepatoMax™ bû.
Di vê navberê de, ji bo misogerkirina rastbûn û hişkiya encaman, IPHASE di heman demê de, bi sê dubareyan, kontrolek navîn (hucre - belaş) û kontrolek hucreyek stromal pêk anî, û encaman destnîşan kir kuIPHASE-HepatoMax™ ûIPHASE-HepatoCon™ Pergalan ji roja 3 û pê ve bersivek pezek metabolîtek bihêz hilberandin, û ku wan her du jî rêjeyek zivirandina metabolê ya bihêz nîşan dan.
- (2) Metabolîzma derman bi giranî bi hepatocît ve girêdayî yeCYP450pergala enzîmê, û çalakiya wê dikare were pîvandin da ku çêtir were lêkolîn kirin.
TheIPHASE-HepatoMax™ ûIPHASE-HepatoCon™ sîstemên sepandî baş.
IPHASE çar kategoriyên kontrola navîn (bê hucre), HepatoMax™, HepatoCon™ û hucreyên stromal saz dike. Bikaranîna dîwar - mirovê seretayî yê pêgirêhepatocîtWekî mînakek, metabolîtan nirxan zêde dikeCYP1A2, CYP2B6ûCYP3A4piştî rojên 0, 3 û 7 hatin piştrast kirinhepatocîtbaşbûnek ji bo 3 rojan bi karanîna finasteride, bupropion û midazolam wekî substrate, bi rêzê. Nirxên zêdebûna metabolê destnîşan kir ku her duIPHASE-HepatoMax™ ûIPHASE-HepatoCon™ Pergalan heya roja 7-an çalakiya enzîmê ya çalak nîşan dan, bi domdarî metabolîzma dermanê normal pêşve dike.
- (3) Ji bilî pejirandina çalakiya enzîmê, aramiya metabolê ya baş jî di pejirandina karanîna modelên in vitro de gavek girîng û domdar e.
IPHASE sê kategoriyên HepatoMax™, HepatoCon™ û hucreyên stromal saz kir da ku aramiya metabolîk a Tolbutimide di heyama 80 demjimêran de destnîşan bike bi karanîna kezebên seretayî yên mirovî wekî mînak, ku 3 roj piştî vejîna seretayî hate bikar anîn.hepatocîts, û encaman nîşan da ku her duIPHASE-HepatoMax™ ûIPHASE-HepatoCon™ pergal her du jî di nav nirxa herî dirêj a dema ceribandinê de çalakiya paqijkirina metabolê ya bihêz nîşan dan.
Bi kurtahî, IPHASE, wekî pêşengek di biyo-reagentên in vitro de, pêş ketiyeIPHASE HepatoMax™ ûIPHASE HepatoCon™ modelên in vitro yên li ser dîwêr-seretayî yên mirov, meymûn, ken, mişk û mişk têne sepandinhepatocîts û hucreyên stromal ên cûrbecûr, bi veguherîna metabolê ya hêja, çalakiyên enzîmê yên çalak û çalakiyên paqijkirina metabolê ya bihêz, ku ji xerîdarên me re vebijarkên nû pêşkêşî dikin ku dermanên kêm-paqijiyê pêşve bibin, û hevkarek guncan in ji bo pêkanîna vedîtina derman! TheIPHASE HepatoMax™ ûIPHASE HepatoCon™ Modelên in vitro rêjeyên veguherîna metabolê ya hêja, çalakiyên enzîmê yên çalak û çalakiyên paqijkirina metabolê ya bihêz pêşkêşî dikin, vebijarkên nû ji xerîdaran re peyda dikin ku dermanên kêm-paqijiyê pêşve bibin, û di vedîtina derman de hevkarek girîng in!
Çavkanî:
[1]阮婷婷,鞠武建,熊海伟,等.低清除率药物的代谢稳定性预测模型研究进展[J].中国药科大学学报, 2019(2): 152-160.
[2] Di L, Trapa P, Obach R S, et al. Rêbazek nûvekirî ya ji bo destnîşankirina nirxên kêm-paqijiyê[J]. Metabolîzma narkotîkê û belavkirin, 2012, 40 (9): 1860 - 1865.
Dema şandinê: 2024-07-19 17:20:41