Dərmanı metabolizə edən fermentlərin fəaliyyəti in vitro inkubasiya müddətinin uzadılması ilə tədricən azaldığından, ənənəvi in vitro metabolizm modellərində qısa inkubasiya müddəti, aşağı metabolik çevrilmə və yüksək aşağı aşkarlama həddi kimi məhdudiyyətlər vardır (CLint analizinin kəmiyyət aşağı həddi 2,5 μL / (dəq. 106 hüceyrənin metabolizini yavaş-yavaş proqnozlaşdıra bilməz))[1]. Bu arada,hepatositilə müqayisədə oksidləşmə, reduksiya, hidroliz və dimerləşmə reaksiyaları üçün daha çox ferment tələb olunur.qaraciyər mikrosomları, və in vitro sistemlər, bir çox yeni modellər əsasən optimallaşdırılmağa meyllidirhepatosit sistemdə ferment fəaliyyətinin saxlanmasını uzatmaq üçün in vivo mühiti daha da təqlid edirhepatosits və inkubasiya müddətinin uzadılması yavaş metabolizə edən dərmanların kifayət qədər metabolik transformasiyasını izləmək imkanı verir.[1,2].
Bunu nəzərə alaraq, IPHASE, in vitro tədqiqatlar üçün bioloji reagentlər sahəsində lider olaraq, insan, meymun, it, siçovul və siçan və s. daxil olmaqla, yapışan birincil hepatositlərin və müxtəlif cinslərin stromal hüceyrələrinin tədqiqinə əsaslanan HepatoMax™ Sistemi və HepatoCon™ Media Sistemini qabaqcıl etmişdir.hepatosits nümunə kimi verilmişdir və hər iki sistem xüsusi ferment növlərinin aktivliyinin və metabolik sabitliyinin təyini və sistemləri yoxlamaq üçün 10 gün və 7 gün ərzində tolbutamid preparatının metabolitlərinin cavab dəyərinin artması üçün qurulmuşdur. Sistemləri təsdiqləmək üçün 10 gündə metabolit artımının cavab dəyəri və 7 gündə xüsusi ferment növlərinin aktivliyi və metabolik sabitliyi müəyyən edilmişdir.
- (1) İki sistematik dərman təsdiqləmə mədəniyyəti prosesi aşağıdakılardır:
IPHASE-HepatoMax™dondurulmuş divarlı ilkin insan hepatositlərinin və stromal hüceyrələrinin birgə mədəniyyət sistemidir. İlkin insan hepatositləri reanimasiya edilmiş və dərman qəbulunun təhlilinə başlamaq üçün HepatoP™ mühitində stromal hüceyrələrlə 3 gün ərzində inkubasiya edilmiş və dərmanın metabolizmi zərdabsız HepatoDo™ mühitində aparılmışdır, mühit dəyişdirilmədən yalnız dərmanla doldurulmuşdur. Dərman qəbulundan cəmi 4, 72, 168 və 240 saat sonra analiz üçün dərman metabolitlərinin əlavə dəyəri müəyyən edilmişdir.
IPHASE-HepatoCon™, digər tərəfdən, HepatoCon™ mühitində dondurulmuş yapışqan ilkin insan hepatositlərinin becərilməsi üçün sistemdir. Əsas insanı reanimasiya etdikdən sonrahepatosits, dərmanın tətbiqi təhlili yalnız HepatoCon™ mühitində 3 günlük kulturadan sonra aparıldı və sonrakı tətbiq vaxtı, mədəniyyət sistemi və təhlil metodologiyası HepatoMax™ sistemininki ilə eyni idi.
Bu arada, nəticələrin dəqiqliyini və ciddiliyini təmin etmək üçün IPHASE eyni vaxtda üç təkrarlama ilə orta nəzarət (hüceyrə - pulsuz) və stromal hüceyrə nəzarəti həyata keçirdi və nəticələr göstərdi ki,IPHASE-HepatoMax™ vəIPHASE-HepatoCon™ sistemlər 3-cü gündən etibarən güclü pik metabolit reaksiyası yaratdı və hər ikisi güclü metabolik dövriyyə sürəti göstərdi.
- (2) Dərman maddələr mübadiləsi əsasən hepatositdən asılıdırCYP450ferment sistemini və onun fəaliyyətini daha yaxşı araşdırmaq üçün ölçülə bilər.
TheIPHASE-HepatoMax™ vəIPHASE-HepatoCon™ sistemlərin yaxşı tətbiqi qabiliyyəti var.
IPHASE dörd orta nəzarət kateqoriyasını (hüceyrəsiz), HepatoMax™, HepatoCon™ və stromal hüceyrələri təyin edir. Divar-yapışan əsas insandan istifadəhepatosits misal olaraq, metabolit artım dəyərləriCYP1A2, CYP2B6vəCYP3A40, 3 və 7-ci günlərdə yoxlanıldıhepatositSubstrat kimi müvafiq olaraq finasterid, bupropion və midazolamdan istifadə etməklə 3 gün ərzində bərpa. Metabolit artım dəyərləri həm də göstərdiIPHASE-HepatoMax™ vəIPHASE-HepatoCon™ sistemlər 7-ci gündə aktiv ferment fəaliyyəti göstərərək, ardıcıl olaraq normal dərman metabolizmasını təşviq etdi.
- (3) Ferment fəaliyyətinin yoxlanılması ilə yanaşı, yaxşı metabolik sabitlik də in vitro modellərin faydalılığını təsdiqləmək üçün vacib və əvəzedilməz bir addımdır.
IPHASE, ilkin insanın reanimasiyasından 3 gün sonra tətbiq olunan birləşmiş ilkin insan hepatositlərindən nümunə kimi istifadə etməklə, 80 saat ərzində Tolbutimidin metabolik sabitliyini müəyyən etmək üçün HepatoMax™, HepatoCon™ və stromal hüceyrələrin üç kateqoriyasını təyin etdi.hepatosits və nəticələr göstərdi ki, həm dəIPHASE-HepatoMax™ vəIPHASE-HepatoCon™ sistemlərin hər ikisi analiz vaxtının ən uzun dəyəri ərzində güclü metabolik klirens fəaliyyəti göstərmişdir.
Xülasə, IPHASE in vitro bio-reagentlərdə lider olaraq inkişaf etmişdirIPHASE HepatoMax™ vəIPHASE HepatoCon™ divar-tətbiq olunan əsas insan, meymun, it, siçovul və siçana əsaslanan in vitro modellərhepatositMükəmməl metabolik dövriyyəsi, aktiv ferment fəaliyyətləri və güclü metabolik klirens fəaliyyətləri ilə müxtəlif cinslərin s və stromal hüceyrələri müştərilərimizə aşağı klirensli dərmanlar hazırlamaq üçün yeni seçimlər təklif edir və dərmanların kəşfini həyata keçirmək üçün əvəzsiz tərəfdaşdır! TheIPHASE HepatoMax™ vəIPHASE HepatoCon™ in vitro modellər əla metabolik dövriyyə sürətləri, aktiv ferment fəaliyyəti və güclü metabolik klirens fəaliyyətləri təklif edir, müştərilərə aşağı-klirensli dərmanlar hazırlamaq üçün yeni seçimlər təqdim edir və dərmanların kəşfində mühüm tərəfdaşdır!
İstinad:
[1]阮婷婷,鞠武建,熊海伟,等.低清除率药物的代谢稳定性预测模型研究进展[J].中国药科大学学报, 2019(2):152-160.
[2] Di L, Trapa P, Obach R S və b. Aşağı-klirens dəyərlərini [J] təyin etmək üçün yeni rele üsulu. Narkotik maddələr mübadiləsi və yerləşdirilməsi, 2012, 40(9): 1860-1865.
Göndərmə vaxtı: 2024-07-19 17:20:41