Эмийн бодисын солилцооны ферментийн үйл ажиллагаа нь in vitro инкубацийн хугацаа уртассаар аажмаар буурдаг тул уламжлалт in vitro бодисын солилцооны загварууд нь инкубацийн богино хугацаа, бодисын солилцоо бага, илрүүлэх доод хязгаар зэрэг хязгаарлалттай байдаг (CLint шинжилгээний тоон доод хязгаар нь 2.5 мкл / (мин · 106 эсийн метаболизмыг урьдчилан таамаглах боломжгүй))[1]. Үүний зэрэгцээ,гепатоцитисэлдэлт, бууралт, гидролиз, димеризацийн урвалд шаардлагатай ферментүүд илүү их байдаг.элэгний микросомууд, болон in vitro системд тулгуурлан олон шинэ загваруудыг оновчтой болгох хандлагатай байдаггепатоцит систем, цаашлаад in vivo орчныг дуурайж, ферментийн идэвхийг хадгалах хугацааг уртасганагепатоцитs, мөн инкубацийн хугацааг уртасгах нь удаан метаболизмтай эмийн бодисын солилцооны хангалттай өөрчлөлтийг хянах боломжийг олгодог.[1,2].
Үүнийг харгалзан, IPHASE нь in vitro судалгааны биологийн урвалжуудын тэргүүлэгчийн хувьд хүн, сармагчин, нохой, харх, хулгана гэх мэт төрөл бүрийн наалдсан анхдагч элэгний эсүүд болон стромын эсүүдийн судалгаанд тулгуурлан HepatoMax™ систем ба HepatoCon™ медиа системийг анхлан нэвтрүүлсэн.гепатоцитs-ийг жишээ болгон, тодорхой төрлийн ферментийн идэвхжил, бодисын солилцооны тогтвортой байдлыг тодорхойлох, 10 хоног, 7 хоногийн дараа эмийн толбутамидын метаболитуудын хариу урвалын үнэ цэнийг нэмэгдүүлэх зорилгоор хоёр системийг суурилуулсан. Системийг баталгаажуулахын тулд метаболитийн хариу урвалын үнэ цэнийг 10 хоног, тодорхой төрлийн ферментийн идэвхжил, бодисын солилцооны тогтвортой байдлыг 7 хоногт тодорхойлсон.
- (1) Мансууруулах бодисыг баталгаажуулах хоёр системтэй соёлын үйл явц нь дараах байдалтай байна.
IPHASE-HepatoMax™нь хөлдөөсөн ханатай хүний анхдагч гепатоцит ба стромын эсийн хамтын соёлын систем юм. Хүний анхдагч элэгний эсийг сэргээж, HepatoP™ орчинд стромын эсүүдтэй хамт 3 хоногийн турш өсгөвөрлөж, эмийн хэрэглээний шинжилгээг эхлүүлж, эмийн бодисын солилцоог ийлдэсгүй HepatoDo™ орчинд явуулж, орчинг өөрчлөхгүйгээр зөвхөн эмээр дүүргэсэн. Мансууруулах бодис хэрэглэснээс хойш нийт 4, 72, 168, 240 цагийн дараа эмийн метаболитын нэмүү өртгийг шинжилгээнд хамруулсан.
IPHASE-HepatoCon™нөгөө талаас хөлдөөсөн наалдсан хүний анхдагч элэгний эсийг HepatoCon™ орчинд өсгөвөрлөх систем юм. Анхны хүнийг сэхээн амьдруулсны дараагепатоцитs, эмийн хэрэглээний шинжилгээг зөвхөн HepatoCon™ орчинд өсгөвөрлөсний дараа 3 хоногийн дараа хийсэн бөгөөд дараагийн нэвтрүүлэх хугацаа, өсгөвөрлөх систем болон шинжилгээний аргачлал нь HepatoMax™ системийнхтэй ижил байв.
Үүний зэрэгцээ, үр дүнгийн үнэн зөв, нарийн байдлыг хангахын тулд IPHASE нь дунд зэргийн хяналт (эс-чөлөөт) болон стромын эсийн хяналтыг нэгэн зэрэг гурван давталттайгаар хийсэн бөгөөд үр дүн ньIPHASE-HepatoMax™ болонIPHASE-HepatoCon™ системүүд 3 дахь өдрөөс эхлэн метаболитын хүчтэй хариу урвалыг бий болгож, хоёулаа бодисын солилцооны эргэлтийн хурдыг харуулсан.
- (2) Эмийн бодисын солилцоо нь элэгний эсээс ихээхэн хамаардагCYP450ферментийн систем, түүний үйл ажиллагааг илүү сайн судлахын тулд хэмжиж болно.
TheIPHASE-HepatoMax™ болонIPHASE-HepatoCon™ системүүд сайн хэрэглэгдэх боломжтой.
IPHASE нь дунд хяналтын (эсгүй), HepatoMax™, HepatoCon™ болон стромын эсүүдийн дөрвөн ангиллыг тохируулсан. Ханан-наалдсан үндсэн хүнийг ашиглахгепатоцитЖишээ нь, метаболитийн утгыг нэмэгдүүлэхCYP1A2, CYP2B6болонCYP3A40, 3, 7 дахь өдөр баталгаажуулсангепатоцитФинастерид, бупропион, мидазоламыг субстрат болгон тус тус ашиглан 3 хоногийн турш нөхөн сэргээх. Метаболитийн өсөлтийн утгууд хоёулаа байгааг харуулсанIPHASE-HepatoMax™ болонIPHASE-HepatoCon™ Системүүд 7 дахь өдөр идэвхтэй ферментийн үйл ажиллагаа үзүүлж, эмийн бодисын солилцоог тогтмол дэмжиж байна.
- (3) Ферментийн үйл ажиллагааг баталгаажуулахаас гадна бодисын солилцооны тогтвортой байдал нь in vitro загваруудын ашиг тусыг баталгаажуулах чухал бөгөөд зайлшгүй алхам юм.
IPHASE нь HepatoMax™, HepatoCon™ болон стромын эсүүдийн гурван ангиллыг анхдагч эдийг сэхээн амьдруулснаас хойш 3 хоногийн дараа хэрэглэсэн хүний наалдсан анхдагч элэгний эсийг жишээ болгон ашиглан 80 цагийн турш Толбутимидын бодисын солилцооны тогтвортой байдлыг тодорхойлох зорилгоор тогтоосон.гепатоцитs, үр дүн нь аль аль нь болохыг харуулсанIPHASE-HepatoMax™ болонIPHASE-HepatoCon™ Систем хоёулаа шинжилгээний хугацааны хамгийн урт хугацаанд бодисын солилцооны клиренсийн хүчтэй үйл ажиллагааг харуулсан.
Дүгнэж хэлэхэд, IPHASE нь in vitro био-урвалжуудад тэргүүлэгч болсонIPHASE HepatoMax™ болонIPHASE HepatoCon™ хананд суурилсан анхан шатны хүн, сармагчин, нохой, харх, хулгана дээр суурилсан in vitro загваруудгепатоцитБодисын солилцооны маш сайн эргэлттэй, идэвхтэй ферментийн үйл ажиллагаатай, бодисын солилцоог цэвэрлэх хүчтэй үйл ажиллагаа бүхий төрөл бүрийн генийн с ба стромын эсүүд нь манай үйлчлүүлэгчдэд цэвэршилт багатай эм үйлдвэрлэх шинэ сонголтыг санал болгодог бөгөөд эмийн нээлтийг хэрэгжүүлэхэд зайлшгүй шаардлагатай түнш юм! TheIPHASE HepatoMax™ болонIPHASE HepatoCon™ in vitro загварууд нь бодисын солилцооны маш сайн хурд, идэвхтэй ферментийн үйл ажиллагаа, бодисын солилцооны хүчтэй цэвэрлэгээний үйл ажиллагааг санал болгож, үйлчлүүлэгчдэд цэвэршилт багатай эм боловсруулах шинэ хувилбаруудыг санал болгодог бөгөөд эмийг илрүүлэхэд чухал түнш юм!
Лавлагаа:
[1]阮婷婷,鞠武建,熊海伟,等.低清除率药物的代谢稳定性预测模型研究进展[J].中国药科大学学报, 2019(2):152-160.
[2] Di L, Trapa P, Obach R S, et al. Бага-цэвэрлийн утгыг[J] тодорхойлох шинэ реле арга. Эмийн бодисын солилцоо ба ялгарал, 2012, 40(9): 1860-1865.
Шуудангийн цаг: 2024-07-19 17:20:41