নোভেল ইন ভিট্রো হেপাটোসাইট মেটাবলিজম মডেল ধীর-মেটাবোলাইজিং ফার্মাকোকিনেটিক স্টাডিজকে সহজতর করে

যেহেতু ইনভিট্রো ইনকিউবেশন টাইম দীর্ঘায়িত হওয়ার সাথে সাথে ড্রাগ মেটাবোলাইজিং এনজাইম ক্রিয়াকলাপ ধীরে ধীরে হ্রাস পায়, তাই প্রথাগত ইন ভিট্রো বিপাক মডেলগুলির সীমাবদ্ধতা রয়েছে যেমন সংক্ষিপ্ত ইনকিউবেশন সময়, কম বিপাকীয় রূপান্তর এবং সনাক্তকরণের উচ্চ নিম্ন সীমা (ক্লিন্ট অ্যাসের পরিমাণগত নিম্ন সীমা হল 2.5 μL · 06 CL) যা কোষগুলিকে কম করতে পারে না। ধীরে ধীরে বিপাকীয় ওষুধের^[1]. এদিকে,হেপাটোসাইটs এর তুলনায় জারণ, হ্রাস, হাইড্রোলাইসিস এবং ডাইমারাইজেশন প্রতিক্রিয়ার জন্য আরও বেশি এনজাইম প্রয়োজনলিভার মাইক্রোজোম, এবং ইন ভিট্রো সিস্টেমে, অনেক নতুন মডেলের উপর ভিত্তি করে অপ্টিমাইজ করা হয়হেপাটোসাইট সিস্টেম এবং আরও অনুকরণ করে ভিভো পরিবেশে এনজাইমের ক্রিয়াকলাপকে দীর্ঘায়িত করতেহেপাটোসাইটs, এবং ইনকিউবেশন সময় দীর্ঘায়িত করা ধীর বিপাককারী ওষুধের পর্যাপ্ত বিপাকীয় রূপান্তর নিরীক্ষণ করার সম্ভাবনা প্রদান করে^[1,2].

এর পরিপ্রেক্ষিতে, আইপিএইচএএস, ইন ভিট্রো গবেষণার জন্য জৈবিক বিকারকগুলির একটি নেতা হিসাবে, মানব, বানর, কুকুর, ইঁদুর এবং মাউস ইত্যাদি সহ বিভিন্ন প্রজন্মের অনুগত প্রাথমিক হেপাটোসাইট এবং স্ট্রোমাল কোষগুলির অধ্যয়নের উপর ভিত্তি করে HepatoMax™ সিস্টেম এবং HepatoCon™ মিডিয়া সিস্টেমের পথপ্রদর্শক। মানবহেপাটোসাইটএকটি উদাহরণ হিসাবে, এবং উভয় সিস্টেমই নির্দিষ্ট এনজাইমের প্রকারের কার্যকলাপ এবং বিপাকীয় স্থিতিশীলতা নির্ধারণের জন্য এবং সিস্টেমগুলি যাচাই করার জন্য 10 দিন এবং 7 দিনে ড্রাগ টলবুটামাইডের বিপাকীয় প্রতিক্রিয়ার মান বৃদ্ধির জন্য সেট আপ করা হয়েছিল। মেটাবোলাইট 10 দিনে প্রতিক্রিয়া মান বৃদ্ধি করে এবং 7 দিনে নির্দিষ্ট এনজাইমের প্রকারের কার্যকলাপ এবং বিপাকীয় স্থিতিশীলতা সিস্টেমগুলিকে বৈধ করার জন্য নির্ধারিত হয়েছিল।

• (1) দুটি পদ্ধতিগত ড্রাগ বৈধতা সংস্কৃতি প্রক্রিয়া নিম্নরূপ:

  Iphase-HepatoMax™হিমায়িত প্রাচীরযুক্ত প্রাথমিক মানব হেপাটোসাইট এবং স্ট্রোমাল কোষের একটি সহ-সংস্কৃতি ব্যবস্থা। প্রাথমিক মানব হেপাটোসাইটগুলিকে 3 দিনের জন্য HepatoP™ মিডিয়ামে স্ট্রোমাল কোষের সাথে পুনরুজ্জীবিত করা হয়েছিল এবং ড্রাগ অ্যাডমিনিস্ট্রেশন অ্যাসে শুরু করা হয়েছিল, এবং ওষুধের বিপাক সিরাম-ফ্রি HepatoDo™ মিডিয়ামে সঞ্চালিত হয়েছিল, যা মাধ্যম পরিবর্তন না করে শুধুমাত্র ওষুধ দিয়ে পুনরায় পূরণ করা হয়েছিল। মোট 4, 72, 168 এবং 240 ঘন্টা ওষুধ প্রশাসনের পরে, ড্রাগ মেটাবোলাইটের মূল্য সংযোজন বিশ্লেষণের জন্য নির্ধারিত হয়েছিল।

 

  Iphase-HepatoCon™, অন্যদিকে, HepatoCon™ মিডিয়ামে হিমায়িত অনুগত প্রাথমিক মানব হেপাটোসাইটের সংস্কৃতির জন্য একটি সিস্টেম। প্রাথমিক মানব পুনরুজ্জীবিত করার পরহেপাটোসাইটs, শুধুমাত্র HepatoCon™ মিডিয়ামে 3 দিনের কালচারের পর ড্রাগ অ্যাডমিনিস্ট্রেশন অ্যাস সম্পাদিত হয়েছিল এবং প্রশাসনের পরবর্তী সময়, কালচার সিস্টেম এবং অ্যাস পদ্ধতি হেপাটোম্যাক্স™ সিস্টেমের মতোই ছিল।

 

ইতিমধ্যে, ফলাফলের নির্ভুলতা এবং কঠোরতা নিশ্চিত করার জন্য, আইপিএইচএএসই একটি মাঝারি নিয়ন্ত্রণ (কোষIphase-HepatoMax™ এবংIphase-HepatoCon™ সিস্টেমগুলি 3 দিন থেকে একটি শক্তিশালী পিক মেটাবোলাইট প্রতিক্রিয়া তৈরি করেছে এবং তারা উভয়ই একটি শক্তিশালী বিপাকীয় টার্নওভার রেট দেখিয়েছে।

 

 

• (2) ওষুধের বিপাক প্রধানত হেপাটোসাইটের উপর নির্ভরশীলCYP450এনজাইম সিস্টেম, এবং তার কার্যকলাপ ভাল পরীক্ষা পরিমাপ করা যেতে পারে.

দIphase-HepatoMax™ এবংIphase-HepatoCon™ সিস্টেমের ভাল প্রযোজ্যতা আছে।

IPHASE মাঝারি নিয়ন্ত্রণের চারটি বিভাগ সেট আপ করেছে (কোনও কোষ নেই), HepatoMax™, HepatoCon™ এবং স্ট্রোমাল কোষ। প্রাচীর ব্যবহার করে-অনুগত প্রাথমিক মানুষহেপাটোসাইটs একটি উদাহরণ হিসাবে, বিপাক বৃদ্ধি মানCYP1A2, CYP2B6এবংCYP3A4পরে 0, 3 এবং 7 তারিখে যাচাই করা হয়েছিলহেপাটোসাইটফিনাস্টেরাইড, বুপ্রোপিয়ন এবং মিডাজোলাম যথাক্রমে সাবস্ট্রেট হিসাবে ব্যবহার করে 3 দিনের জন্য পুনরুদ্ধার। মেটাবোলাইট বৃদ্ধি মান দেখিয়েছে যে উভয়Iphase-HepatoMax™ এবংIphase-HepatoCon™ সিস্টেমগুলি 7 দিনের মধ্যে সক্রিয় এনজাইম কার্যকলাপ দেখায়, ধারাবাহিকভাবে সাধারণ ওষুধের বিপাককে প্রচার করে।

 

• (3) এনজাইম কার্যকলাপের বৈধতা ছাড়াও, ভাল বিপাকীয় স্থিতিশীলতাও ইন ভিট্রো মডেলগুলির উপযোগিতা যাচাই করার জন্য একটি গুরুত্বপূর্ণ এবং অপরিহার্য পদক্ষেপ।

IPHASE HepatoMax™, HepatoCon™ এবং স্ট্রোমাল কোষের তিনটি বিভাগ সেট আপ করেছে একটি উদাহরণ হিসাবে অনুগত প্রাথমিক মানব হেপাটোসাইট ব্যবহার করে 80 ঘন্টা সময় ধরে Tolbutimide এর বিপাকীয় স্থিতিশীলতা নির্ধারণ করার জন্য, যা প্রাথমিকের পুনরুত্থানের 3 দিন পরে পরিচালিত হয়েছিল।হেপাটোসাইটs, এবং ফলাফল দেখায় যে উভয়Iphase-HepatoMax™ এবংIphase-HepatoCon™ সিস্টেম উভয়ই পরীক্ষা সময়ের দীর্ঘতম মানের মধ্যে শক্তিশালী বিপাকীয় ক্লিয়ারেন্স কার্যকলাপ দেখিয়েছে।

 

সংক্ষেপে, আইফেস, ভিট্রো বায়ো-রিএজেন্টের নেতা হিসাবে, বিকশিত হয়েছেIphase HepatoMax™ এবংIphase HepatoCon™ প্রাচীরের উপর ভিত্তি করে ইন ভিট্রো মডেল-প্রয়োগিত প্রাথমিক মানব, বানর, কুকুর, ইঁদুর এবং মাউসহেপাটোসাইটচমৎকার বিপাকীয় টার্নওভার, সক্রিয় এনজাইম ক্রিয়াকলাপ এবং শক্তিশালী বিপাকীয় ক্লিয়ারেন্স ক্রিয়াকলাপ সহ বিভিন্ন প্রজন্মের s এবং স্ট্রোমাল কোষ, যা আমাদের গ্রাহকদের কম-ক্লিয়ারেন্স ওষুধ বিকাশের জন্য নতুন পছন্দ অফার করে এবং ওষুধ আবিষ্কারের জন্য একটি অপরিহার্য অংশীদার! দIphase HepatoMax™ এবংIphase HepatoCon™ ইন ভিট্রো মডেলগুলি চমৎকার বিপাকীয় টার্নওভার রেট, সক্রিয় এনজাইম কার্যকলাপ এবং শক্তিশালী বিপাকীয় ক্লিয়ারেন্স ক্রিয়াকলাপ অফার করে, গ্রাহকদের কম-ক্লিয়ারেন্স ওষুধ বিকাশের জন্য নতুন বিকল্প প্রদান করে এবং ওষুধ আবিষ্কারের একটি গুরুত্বপূর্ণ অংশীদার!

 

তথ্যসূত্র:

[১]阮婷婷,鞠武建,熊海伟,等।低清除率药物的代谢稳定性预测模型研究进展[জে].中国药科大学学报, 2019(2):152-160।

[২] Di L, Trapa P, Obach R S, et al. কম-ক্লিয়ারেন্স মান [জে] নির্ধারণের জন্য একটি অভিনব রিলে পদ্ধতি। ড্রাগ বিপাক এবং স্বভাব, 2012, 40(9): 1860-1865।