ನಾವೆಲ್ ಇನ್ ವಿಟ್ರೊ ಹೆಪಟೊಸೈಟ್ ಮೆಟಾಬಾಲಿಸಮ್ ಮಾದರಿ ನಿಧಾನ-ಮೆಟಾಬೊಲೈಸಿಂಗ್ ಫಾರ್ಮಾಕೊಕಿನೆಟಿಕ್ ಅಧ್ಯಯನಗಳನ್ನು ಸುಗಮಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ

ಇನ್‌ವಿಟ್ರೊ ಇನ್‌ಕ್ಯುಬೇಶನ್ ಸಮಯದ ದೀರ್ಘಾವಧಿಯೊಂದಿಗೆ ಡ್ರಗ್ ಮೆಟಾಬೊಲೈಸಿಂಗ್ ಕಿಣ್ವ ಚಟುವಟಿಕೆಗಳು ಕ್ರಮೇಣ ಕಡಿಮೆಯಾಗುವುದರಿಂದ, ಸಾಂಪ್ರದಾಯಿಕ ಇನ್ ವಿಟ್ರೊ ಮೆಟಾಬಾಲಿಸಮ್ ಮಾದರಿಗಳು ಕಡಿಮೆ ಕಾವು ಸಮಯ, ಕಡಿಮೆ ಚಯಾಪಚಯ ಪರಿವರ್ತನೆ ಮತ್ತು ಪತ್ತೆಯ ಹೆಚ್ಚಿನ ಕಡಿಮೆ ಮಿತಿಯಂತಹ ಮಿತಿಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿವೆ (ಕ್ಲಿಂಟ್ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯ ಪರಿಮಾಣಾತ್ಮಕ ಕಡಿಮೆ ಮಿತಿಯು 2.5 μL /(CLint ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯ ಪರಿಮಾಣಾತ್ಮಕ ಕಡಿಮೆ ಮಿತಿ 2.5 μL /(ನಿಮಿ·106) ಕೋಶಗಳನ್ನು ನಿಧಾನವಾಗಿ ಊಹಿಸುತ್ತದೆ. ಔಷಧಗಳು^[1]. ಅಷ್ಟರಲ್ಲಿ,ಹೆಪಟೊಸೈಟ್ಗಳು ಆಕ್ಸಿಡೀಕರಣ, ಕಡಿತ, ಜಲವಿಚ್ಛೇದನೆ ಮತ್ತು ಡೈಮರೈಸೇಶನ್ ಕ್ರಿಯೆಗಳಿಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ ಹೆಚ್ಚಿನ ಕಿಣ್ವಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತವೆಯಕೃತ್ತಿನ ಮೈಕ್ರೋಸೋಮ್ಗಳು, ಮತ್ತು ಇನ್ ವಿಟ್ರೊ ವ್ಯವಸ್ಥೆಗಳಲ್ಲಿ, ಅನೇಕ ಕಾದಂಬರಿ ಮಾದರಿಗಳನ್ನು ಆಧರಿಸಿ ಆಪ್ಟಿಮೈಸ್ ಮಾಡಲಾಗುತ್ತದೆಹೆಪಟೊಸೈಟ್ ವ್ಯವಸ್ಥೆ ಮತ್ತು ಕಿಣ್ವ ಚಟುವಟಿಕೆಯ ಧಾರಣವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸಲು ಇನ್ ವಿವೋ ಪರಿಸರವನ್ನು ಮತ್ತಷ್ಟು ಅನುಕರಿಸುತ್ತದೆಹೆಪಟೊಸೈಟ್s, ಮತ್ತು ಕಾವು ಕಾಲಾವಧಿಯ ದೀರ್ಘಾವಧಿಯು ನಿಧಾನವಾದ ಚಯಾಪಚಯಗೊಳಿಸುವ ಔಷಧಿಗಳ ಸಾಕಷ್ಟು ಚಯಾಪಚಯ ರೂಪಾಂತರವನ್ನು ಮೇಲ್ವಿಚಾರಣೆ ಮಾಡುವ ಸಾಧ್ಯತೆಯನ್ನು ಒದಗಿಸುತ್ತದೆ^[1,2].

ಇದರ ದೃಷ್ಟಿಯಿಂದ, IPHASE, ಇನ್ ವಿಟ್ರೊ ಸಂಶೋಧನೆಗಾಗಿ ಜೈವಿಕ ಕಾರಕಗಳಲ್ಲಿ ನಾಯಕನಾಗಿ, ಮಾನವ, ಕೋತಿ, ಕೋರೆಹಲ್ಲು, ಇಲಿ ಮತ್ತು ಇಲಿ, ಇತ್ಯಾದಿ, Hepato System™S System™C ಸೇರಿದಂತೆ ವಿವಿಧ ಕುಲಗಳ ಅಂಟಿಕೊಂಡಿರುವ ಪ್ರಾಥಮಿಕ ಹೆಪಟೊಸೈಟ್‌ಗಳು ಮತ್ತು ಸ್ಟ್ರೋಮಲ್ ಕೋಶಗಳ ಅಧ್ಯಯನದ ಆಧಾರದ ಮೇಲೆ HepatoMax™ ಸಿಸ್ಟಮ್ ಮತ್ತು HepatoCon™ ಮಾಧ್ಯಮ ವ್ಯವಸ್ಥೆಯನ್ನು ಪ್ರವರ್ತಿಸಿದೆ. ಅಂಟಿಕೊಂಡಿರುವ ಪ್ರಾಥಮಿಕ ಮಾನವನನ್ನು ಬಳಸಿಕೊಂಡು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಲಾಗಿದೆಹೆಪಟೊಸೈಟ್ರು ಉದಾಹರಣೆಯಾಗಿ, ಮತ್ತು ಎರಡೂ ವ್ಯವಸ್ಥೆಗಳನ್ನು ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಕಿಣ್ವದ ಪ್ರಕಾರಗಳ ಚಟುವಟಿಕೆ ಮತ್ತು ಚಯಾಪಚಯ ಸ್ಥಿರತೆಯ ನಿರ್ಣಯಕ್ಕಾಗಿ ಮತ್ತು ವ್ಯವಸ್ಥೆಗಳನ್ನು ಪರಿಶೀಲಿಸಲು 10 ದಿನಗಳು ಮತ್ತು 7 ದಿನಗಳಲ್ಲಿ ಟಾಲ್ಬುಟಮೈಡ್ ಔಷಧದ ಮೆಟಾಬಾಲೈಟ್ಗಳ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯ ಮೌಲ್ಯವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸಲು ಸ್ಥಾಪಿಸಲಾಗಿದೆ. 10 ದಿನಗಳಲ್ಲಿ ಮೆಟಾಬೊಲೈಟ್ ಹೆಚ್ಚಳ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆ ಮೌಲ್ಯ ಮತ್ತು 7 ದಿನಗಳಲ್ಲಿ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಕಿಣ್ವ ಪ್ರಕಾರಗಳ ಚಟುವಟಿಕೆ ಮತ್ತು ಚಯಾಪಚಯ ಸ್ಥಿರತೆಯನ್ನು ವ್ಯವಸ್ಥೆಗಳನ್ನು ಮೌಲ್ಯೀಕರಿಸಲು ನಿರ್ಧರಿಸಲಾಗಿದೆ.

• (1) ಎರಡು ವ್ಯವಸ್ಥಿತ ಔಷಧ ಮೌಲ್ಯೀಕರಣ ಸಂಸ್ಕೃತಿಯ ಪ್ರಕ್ರಿಯೆಗಳು ಕೆಳಕಂಡಂತಿವೆ:

  IPHASE-ಹೆಪಾಟೊಮ್ಯಾಕ್ಸ್™ಹೆಪ್ಪುಗಟ್ಟಿದ ಗೋಡೆಯ ಪ್ರಾಥಮಿಕ ಮಾನವ ಹೆಪಟೊಸೈಟ್‌ಗಳು ಮತ್ತು ಸ್ಟ್ರೋಮಲ್ ಕೋಶಗಳ ಸಹ-ಸಂಸ್ಕೃತಿ ವ್ಯವಸ್ಥೆಯಾಗಿದೆ. ಪ್ರಾಥಮಿಕ ಮಾನವ ಹೆಪಟೊಸೈಟ್‌ಗಳನ್ನು ಹೆಪಟೊಪಿ™ ಮಾಧ್ಯಮದಲ್ಲಿ 3 ದಿನಗಳ ಕಾಲ ಸ್ಟ್ರೋಮಲ್ ಕೋಶಗಳೊಂದಿಗೆ ಪುನರುಜ್ಜೀವನಗೊಳಿಸಲಾಯಿತು ಮತ್ತು ಕಾವುಕೊಡಲಾಯಿತು ಮತ್ತು ಔಷಧದ ಮೆಟಾಬಾಲಿಸಮ್ ಅನ್ನು ಸೀರಮ್-ಫ್ರೀ ಹೆಪಟೊಡೊ™ ಮಾಧ್ಯಮದಲ್ಲಿ ನಡೆಸಲಾಯಿತು, ಇದು ಮಾಧ್ಯಮವನ್ನು ಬದಲಾಯಿಸದೆ ಔಷಧದೊಂದಿಗೆ ಮಾತ್ರ ಮರುಪೂರಣಗೊಳಿಸಲಾಯಿತು. ಔಷಧದ ಆಡಳಿತದ ನಂತರ ಒಟ್ಟು 4, 72, 168 ಮತ್ತು 240 ಗಂಟೆಗಳ ನಂತರ, ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಗಾಗಿ ಔಷಧದ ಮೆಟಾಬಾಲೈಟ್ಗಳ ಮೌಲ್ಯವರ್ಧನೆಯನ್ನು ನಿರ್ಧರಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ.

 

  IPHASE-ಹೆಪಾಟೊಕಾನ್™, ಮತ್ತೊಂದೆಡೆ, ಹೆಪಟೊಕಾನ್™ ಮಾಧ್ಯಮದಲ್ಲಿ ಹೆಪ್ಪುಗಟ್ಟಿದ ಅಂಟಿಕೊಂಡಿರುವ ಪ್ರಾಥಮಿಕ ಮಾನವ ಹೆಪಟೊಸೈಟ್‌ಗಳನ್ನು ಬೆಳೆಸುವ ವ್ಯವಸ್ಥೆಯಾಗಿದೆ. ಪ್ರಾಥಮಿಕ ಮಾನವನನ್ನು ಪುನರುಜ್ಜೀವನಗೊಳಿಸಿದ ನಂತರಹೆಪಟೊಸೈಟ್s, ಹೆಪಾಟೊಕಾನ್™ ಮಾಧ್ಯಮದಲ್ಲಿ ಮಾತ್ರ 3 ದಿನಗಳ ಸಂಸ್ಕೃತಿಯ ನಂತರ ಔಷಧ ಆಡಳಿತದ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯನ್ನು ನಡೆಸಲಾಯಿತು, ಮತ್ತು ನಂತರದ ಆಡಳಿತದ ಸಮಯ, ಸಂಸ್ಕೃತಿ ವ್ಯವಸ್ಥೆ ಮತ್ತು ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯ ವಿಧಾನಗಳು ಹೆಪಾಟೊಮ್ಯಾಕ್ಸ್ ™ ವ್ಯವಸ್ಥೆಯಂತೆಯೇ ಇರುತ್ತವೆ.

 

ಏತನ್ಮಧ್ಯೆ, ಫಲಿತಾಂಶಗಳ ನಿಖರತೆ ಮತ್ತು ಕಠಿಣತೆಯನ್ನು ಖಚಿತಪಡಿಸಿಕೊಳ್ಳಲು, IPHASE ಮಧ್ಯಮ ನಿಯಂತ್ರಣವನ್ನು (ಸೆಲ್-ಮುಕ್ತ) ಮತ್ತು ಅದೇ ಸಮಯದಲ್ಲಿ ಮೂರು ಪ್ರತಿಕೃತಿಗಳೊಂದಿಗೆ ಸ್ಟ್ರೋಮಲ್ ಸೆಲ್ ನಿಯಂತ್ರಣವನ್ನು ನಿರ್ವಹಿಸಿತು ಮತ್ತು ಫಲಿತಾಂಶಗಳು ತೋರಿಸಿವೆIPHASE-ಹೆಪಾಟೊಮ್ಯಾಕ್ಸ್™ ಮತ್ತುIPHASE-ಹೆಪಾಟೊಕಾನ್™ ವ್ಯವಸ್ಥೆಗಳು ದಿನ 3 ರಿಂದ ಪ್ರಬಲವಾದ ಪೀಕ್ ಮೆಟಾಬೊಲೈಟ್ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡಿದವು ಮತ್ತು ಅವುಗಳು ಎರಡೂ ಬಲವಾದ ಚಯಾಪಚಯ ವಹಿವಾಟು ದರವನ್ನು ತೋರಿಸಿದವು.

 

 

• (2) ಡ್ರಗ್ ಮೆಟಾಬಾಲಿಸಮ್ ಮುಖ್ಯವಾಗಿ ಹೆಪಟೊಸೈಟ್ ಮೇಲೆ ಅವಲಂಬಿತವಾಗಿದೆCYP450ಕಿಣ್ವ ವ್ಯವಸ್ಥೆ, ಮತ್ತು ಅದರ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಉತ್ತಮವಾಗಿ ಪರೀಕ್ಷಿಸಲು ಅಳೆಯಬಹುದು.

ದಿIPHASE-ಹೆಪಾಟೊಮ್ಯಾಕ್ಸ್™ ಮತ್ತುIPHASE-ಹೆಪಾಟೊಕಾನ್™ ವ್ಯವಸ್ಥೆಗಳು ಉತ್ತಮ ಅನ್ವಯವನ್ನು ಹೊಂದಿವೆ.

IPHASE ಮಧ್ಯಮ ನಿಯಂತ್ರಣದ ನಾಲ್ಕು ವರ್ಗಗಳನ್ನು (ಕೋಶಗಳಿಲ್ಲ), ಹೆಪಾಟೊಮ್ಯಾಕ್ಸ್™, ಹೆಪಟೊಕಾನ್™ ಮತ್ತು ಸ್ಟ್ರೋಮಲ್ ಕೋಶಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿಸುತ್ತದೆ. ಗೋಡೆಯ ಬಳಕೆ-ಅಂಟಿಕೊಂಡಿರುವ ಪ್ರಾಥಮಿಕ ಮಾನವಹೆಪಟೊಸೈಟ್s ಉದಾಹರಣೆಯಾಗಿ, ಮೆಟಾಬೊಲೈಟ್ ಹೆಚ್ಚಳ ಮೌಲ್ಯಗಳುCYP1A2, CYP2B6ಮತ್ತುCYP3A4ನಂತರ 0, 3 ಮತ್ತು 7 ನೇ ದಿನದಲ್ಲಿ ಪರಿಶೀಲಿಸಲಾಗಿದೆಹೆಪಟೊಸೈಟ್ಕ್ರಮವಾಗಿ ಫಿನಾಸ್ಟರೈಡ್, ಬುಪ್ರೊಪಿಯಾನ್ ಮತ್ತು ಮಿಡಜೋಲಮ್ ಅನ್ನು ತಲಾಧಾರಗಳಾಗಿ ಬಳಸಿಕೊಂಡು 3 ದಿನಗಳವರೆಗೆ ಚೇತರಿಕೆ. ಮೆಟಾಬೊಲೈಟ್ ಹೆಚ್ಚಳದ ಮೌಲ್ಯಗಳು ಎರಡನ್ನೂ ತೋರಿಸಿವೆIPHASE-ಹೆಪಾಟೊಮ್ಯಾಕ್ಸ್™ ಮತ್ತುIPHASE-ಹೆಪಾಟೊಕಾನ್™ ವ್ಯವಸ್ಥೆಗಳು ದಿನ 7 ರ ಹೊತ್ತಿಗೆ ಸಕ್ರಿಯ ಕಿಣ್ವದ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ತೋರಿಸಿದವು, ಸ್ಥಿರವಾಗಿ ಸಾಮಾನ್ಯ ಔಷಧ ಚಯಾಪಚಯವನ್ನು ಉತ್ತೇಜಿಸುತ್ತದೆ.

 

• (3) ಕಿಣ್ವದ ಚಟುವಟಿಕೆಯ ಮೌಲ್ಯೀಕರಣದ ಜೊತೆಗೆ, ಉತ್ತಮ ಚಯಾಪಚಯ ಸ್ಥಿರತೆಯು ವಿಟ್ರೊ ಮಾದರಿಗಳ ಉಪಯುಕ್ತತೆಯನ್ನು ಮೌಲ್ಯೀಕರಿಸುವಲ್ಲಿ ಪ್ರಮುಖ ಮತ್ತು ಅನಿವಾರ್ಯ ಹಂತವಾಗಿದೆ.

ಅಂಟಿಕೊಂಡಿರುವ ಪ್ರಾಥಮಿಕ ಮಾನವ ಹೆಪಟೊಸೈಟ್‌ಗಳನ್ನು ಉದಾಹರಣೆಯಾಗಿ ಬಳಸಿಕೊಂಡು 80 ಗಂಟೆಗಳ ಅವಧಿಯಲ್ಲಿ ಟೋಲ್ಬುಟಿಮೈಡ್‌ನ ಚಯಾಪಚಯ ಸ್ಥಿರತೆಯನ್ನು ನಿರ್ಧರಿಸಲು IPHASE ಹೆಪಟೊಮ್ಯಾಕ್ಸ್™, ಹೆಪಟೊಕಾನ್™ ಮತ್ತು ಸ್ಟ್ರೋಮಲ್ ಕೋಶಗಳ ಮೂರು ವಿಭಾಗಗಳನ್ನು ಸ್ಥಾಪಿಸಿತು, ಇದನ್ನು ಪ್ರಾಥಮಿಕ ಪುನರುಜ್ಜೀವನದ 3 ದಿನಗಳ ನಂತರ ನಿರ್ವಹಿಸಲಾಯಿತು.ಹೆಪಟೊಸೈಟ್s, ಮತ್ತು ಫಲಿತಾಂಶಗಳು ಎರಡೂ ಎಂದು ತೋರಿಸಿದೆIPHASE-ಹೆಪಾಟೊಮ್ಯಾಕ್ಸ್™ ಮತ್ತುIPHASE-ಹೆಪಾಟೊಕಾನ್™ ಎರಡೂ ವ್ಯವಸ್ಥೆಗಳು ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯ ಸಮಯದ ದೀರ್ಘ ಮೌಲ್ಯದೊಳಗೆ ದೃಢವಾದ ಮೆಟಾಬಾಲಿಕ್ ಕ್ಲಿಯರೆನ್ಸ್ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ತೋರಿಸಿದವು.

 

ಸಾರಾಂಶದಲ್ಲಿ, IPHASE, ಇನ್ ವಿಟ್ರೊ ಬಯೋ-ಕಾರಕಗಳಲ್ಲಿ ನಾಯಕನಾಗಿ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಗೊಂಡಿದೆIPHASE HepatoMax™ ಮತ್ತುಐಫೇಸ್ ಹೆಪಟೊಕಾನ್™ ಗೋಡೆಯ ಆಧಾರದ ಮೇಲೆ ವಿಟ್ರೊ ಮಾದರಿಗಳು-ಪ್ರಾಥಮಿಕ ಮಾನವ, ಕೋತಿ, ಕೋರೆಹಲ್ಲು, ಇಲಿ ಮತ್ತು ಇಲಿಗಳನ್ನು ಅನ್ವಯಿಸಲಾಗಿದೆಹೆಪಟೊಸೈಟ್ಅತ್ಯುತ್ತಮ ಮೆಟಾಬಾಲಿಕ್ ವಹಿವಾಟು, ಸಕ್ರಿಯ ಕಿಣ್ವ ಚಟುವಟಿಕೆಗಳು ಮತ್ತು ಶಕ್ತಿಯುತ ಮೆಟಾಬಾಲಿಕ್ ಕ್ಲಿಯರೆನ್ಸ್ ಚಟುವಟಿಕೆಗಳೊಂದಿಗೆ ವಿವಿಧ ಕುಲಗಳ s ಮತ್ತು ಸ್ಟ್ರೋಮಲ್ ಕೋಶಗಳು, ಇದು ನಮ್ಮ ಗ್ರಾಹಕರಿಗೆ ಕಡಿಮೆ-ತೆರವು ಔಷಧಗಳನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಲು ಹೊಸ ಆಯ್ಕೆಗಳನ್ನು ನೀಡುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಡ್ರಗ್ ಅನ್ವೇಷಣೆಯನ್ನು ಅರಿತುಕೊಳ್ಳಲು ಅನಿವಾರ್ಯ ಪಾಲುದಾರರಾಗಿದ್ದಾರೆ! ದಿIPHASE HepatoMax™ ಮತ್ತುಐಫೇಸ್ ಹೆಪಟೊಕಾನ್™ ಇನ್ ವಿಟ್ರೊ ಮಾದರಿಗಳು ಅತ್ಯುತ್ತಮವಾದ ಚಯಾಪಚಯ ವಹಿವಾಟು ದರಗಳು, ಸಕ್ರಿಯ ಕಿಣ್ವ ಚಟುವಟಿಕೆಗಳು ಮತ್ತು ಬಲವಾದ ಚಯಾಪಚಯ ತೆರವು ಚಟುವಟಿಕೆಗಳನ್ನು ನೀಡುತ್ತವೆ, ಗ್ರಾಹಕರಿಗೆ ಕಡಿಮೆ-ತೆರವು ಔಷಧಗಳನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಲು ಹೊಸ ಆಯ್ಕೆಗಳನ್ನು ಒದಗಿಸುತ್ತವೆ ಮತ್ತು ಔಷಧ ಅನ್ವೇಷಣೆಯಲ್ಲಿ ಪ್ರಮುಖ ಪಾಲುದಾರರಾಗಿದ್ದಾರೆ!

 

ಉಲ್ಲೇಖ:

[1]阮婷婷,鞠武建,熊海伟,等.低清除率药物的代谢稳定性预测模型研究进展[J].中国药科大学学报, 2019(2):152-160.

[2] ಡಿ ಎಲ್, ಟ್ರಾಪಾ ಪಿ, ಒಬಾಚ್ ಆರ್ ಎಸ್, ಮತ್ತು ಇತರರು. ಕಡಿಮೆ-ಕ್ಲಿಯರೆನ್ಸ್ ಮೌಲ್ಯಗಳನ್ನು[J] ನಿರ್ಧರಿಸಲು ಒಂದು ಕಾದಂಬರಿ ರಿಲೇ ವಿಧಾನ. ಡ್ರಗ್ ಮೆಟಾಬಾಲಿಸಮ್ ಮತ್ತು ಇತ್ಯರ್ಥ, 2012, 40(9): 1860-1865.