ਨਾਵਲ ਇਨ ਵਿਟਰੋ ਹੈਪੇਟੋਸਾਈਟ ਮੈਟਾਬੋਲਿਜ਼ਮ ਮਾਡਲ ਹੌਲੀ - ਮੈਟਾਬੋਲਾਈਜ਼ਿੰਗ ਫਾਰਮਾਕੋਕਿਨੈਟਿਕ ਅਧਿਐਨਾਂ ਦੀ ਸਹੂਲਤ ਦਿੰਦਾ ਹੈ

ਕਿਉਂਕਿ ਵਿਟਰੋ ਇਨਕਿਊਬੇਸ਼ਨ ਸਮੇਂ ਦੇ ਲੰਬੇ ਸਮੇਂ ਦੇ ਨਾਲ ਡਰੱਗ ਮੈਟਾਬੋਲਾਈਜ਼ਿੰਗ ਐਂਜ਼ਾਈਮ ਦੀਆਂ ਗਤੀਵਿਧੀਆਂ ਹੌਲੀ ਹੌਲੀ ਘਟਦੀਆਂ ਹਨ, ਪਰੰਪਰਾਗਤ ਇਨ ਵਿਟਰੋ ਮੇਟਾਬੋਲਿਜ਼ਮ ਮਾਡਲਾਂ ਵਿੱਚ ਸੀਮਾਵਾਂ ਹਨ ਜਿਵੇਂ ਕਿ ਛੋਟਾ ਪ੍ਰਫੁੱਲਤ ਸਮਾਂ, ਘੱਟ ਪਾਚਕ ਰੂਪਾਂਤਰ ਅਤੇ ਖੋਜ ਦੀ ਉੱਚ ਨੀਵੀਂ ਸੀਮਾ (CLint ਪਰਖ ਦੀ ਮਾਤਰਾਤਮਕ ਨੀਵੀਂ ਸੀਮਾ 2.5 μL · 100 CL/() ਪੂਰਵ-CL/() 2.5 μL. ਹੌਲੀ ਹੌਲੀ metabolized ਨਸ਼ੇ ਦੇ^[1]. ਇਸ ਦੌਰਾਨ ਸ.hepatocytes ਦੀ ਤੁਲਨਾ ਵਿੱਚ ਆਕਸੀਕਰਨ, ਕਟੌਤੀ, ਹਾਈਡੋਲਿਸਿਸ ਅਤੇ ਡਾਇਮੇਰਾਈਜ਼ੇਸ਼ਨ ਪ੍ਰਤੀਕ੍ਰਿਆਵਾਂ ਲਈ ਲੋੜੀਂਦੇ ਵਧੇਰੇ ਐਨਜ਼ਾਈਮ ਹਨਜਿਗਰ ਦੇ ਮਾਈਕ੍ਰੋਸੋਮਜ਼, ਅਤੇ ਇਨ ਵਿਟਰੋ ਪ੍ਰਣਾਲੀਆਂ ਵਿੱਚ, ਬਹੁਤ ਸਾਰੇ ਨਵੇਂ ਮਾਡਲਾਂ ਦੇ ਅਧਾਰ ਤੇ ਅਨੁਕੂਲਿਤ ਕੀਤੇ ਜਾਂਦੇ ਹਨhepatocyte ਸਿਸਟਮ ਅਤੇ ਅੱਗੇ ਇਨਜ਼ਾਈਮ ਗਤੀਵਿਧੀ ਦੀ ਧਾਰਨਾ ਨੂੰ ਲੰਮਾ ਕਰਨ ਲਈ ਇਨ ਵਿਵੋ ਵਾਤਾਵਰਣ ਦੀ ਨਕਲ ਕਰਦਾ ਹੈhepatocytes, ਅਤੇ ਪ੍ਰਫੁੱਲਤ ਸਮੇਂ ਦਾ ਲੰਬਾ ਹੋਣਾ ਹੌਲੀ metabolizing ਦਵਾਈਆਂ ਦੇ ਕਾਫ਼ੀ ਪਾਚਕ ਤਬਦੀਲੀ ਦੀ ਨਿਗਰਾਨੀ ਕਰਨ ਦੀ ਸੰਭਾਵਨਾ ਪ੍ਰਦਾਨ ਕਰਦਾ ਹੈ^[1,2].

ਇਸ ਦੇ ਮੱਦੇਨਜ਼ਰ, ਵਿਟਰੋ ਖੋਜ ਲਈ ਜੀਵ-ਵਿਗਿਆਨਕ ਰੀਐਜੈਂਟਸ ਵਿੱਚ ਇੱਕ ਆਗੂ ਵਜੋਂ, IPHASE ਨੇ ਮਨੁੱਖੀ, ਬਾਂਦਰ, ਕੁੱਤੀ, ਚੂਹਾ, ਅਤੇ ਮਾਊਸ ਆਦਿ ਸਮੇਤ ਵੱਖ-ਵੱਖ ਪੀੜ੍ਹੀਆਂ ਦੇ ਅਨੁਕੂਲ ਪ੍ਰਾਇਮਰੀ ਹੈਪੇਟੋਸਾਈਟਸ ਅਤੇ ਸਟ੍ਰੋਮਲ ਸੈੱਲਾਂ ਦੇ ਅਧਿਐਨ ਦੇ ਆਧਾਰ 'ਤੇ HepatoMax™ ਸਿਸਟਮ ਅਤੇ HepatoCon™ ਮੀਡੀਆ ਸਿਸਟਮ ਦੀ ਸ਼ੁਰੂਆਤ ਕੀਤੀ ਹੈ। ਮਨੁੱਖhepatocytes ਇੱਕ ਉਦਾਹਰਨ ਦੇ ਤੌਰ 'ਤੇ, ਅਤੇ ਦੋਵੇਂ ਪ੍ਰਣਾਲੀਆਂ ਖਾਸ ਐਂਜ਼ਾਈਮ ਕਿਸਮਾਂ ਦੀ ਗਤੀਵਿਧੀ ਅਤੇ ਪਾਚਕ ਸਥਿਰਤਾ ਦੇ ਨਿਰਧਾਰਨ ਅਤੇ ਪ੍ਰਣਾਲੀਆਂ ਦੀ ਪੁਸ਼ਟੀ ਕਰਨ ਲਈ 10 ਦਿਨਾਂ ਅਤੇ 7 ਦਿਨਾਂ ਵਿੱਚ ਡਰੱਗ ਟੋਲਬੂਟਾਮਾਈਡ ਦੇ ਮੈਟਾਬੋਲਾਈਟਸ ਦੇ ਜਵਾਬ ਮੁੱਲ ਵਿੱਚ ਵਾਧੇ ਲਈ ਸਥਾਪਤ ਕੀਤੀਆਂ ਗਈਆਂ ਸਨ। ਮੈਟਾਬੋਲਾਈਟ 10 ਦਿਨਾਂ ਵਿੱਚ ਪ੍ਰਤੀਕ੍ਰਿਆ ਮੁੱਲ ਵਿੱਚ ਵਾਧਾ ਕਰਦਾ ਹੈ ਅਤੇ 7 ਦਿਨਾਂ ਵਿੱਚ ਖਾਸ ਐਂਜ਼ਾਈਮ ਕਿਸਮਾਂ ਦੀ ਗਤੀਵਿਧੀ ਅਤੇ ਪਾਚਕ ਸਥਿਰਤਾ ਪ੍ਰਣਾਲੀਆਂ ਨੂੰ ਪ੍ਰਮਾਣਿਤ ਕਰਨ ਲਈ ਨਿਰਧਾਰਤ ਕੀਤਾ ਗਿਆ ਸੀ।

• (1) ਦੋ ਯੋਜਨਾਬੱਧ ਨਸ਼ੀਲੇ ਪਦਾਰਥਾਂ ਦੀ ਪ੍ਰਮਾਣਿਕਤਾ ਸੰਸਕ੍ਰਿਤੀ ਪ੍ਰਕਿਰਿਆਵਾਂ ਹੇਠ ਲਿਖੇ ਅਨੁਸਾਰ ਹਨ:

  IPHASE-HepatoMax™ਜੰਮੇ ਹੋਏ ਕੰਧਾਂ ਵਾਲੇ ਪ੍ਰਾਇਮਰੀ ਮਨੁੱਖੀ ਹੈਪੇਟੋਸਾਈਟਸ ਅਤੇ ਸਟ੍ਰੋਮਲ ਸੈੱਲਾਂ ਦੀ ਇੱਕ ਸਹਿ-ਸਭਿਆਚਾਰ ਪ੍ਰਣਾਲੀ ਹੈ। ਪ੍ਰਾਇਮਰੀ ਮਨੁੱਖੀ ਹੈਪੇਟੋਸਾਈਟਸ ਨੂੰ ਮੁੜ ਸੁਰਜੀਤ ਕੀਤਾ ਗਿਆ ਸੀ ਅਤੇ ਡਰੱਗ ਪ੍ਰਸ਼ਾਸਨ ਜਾਂਚ ਸ਼ੁਰੂ ਕਰਨ ਲਈ 3 ਦਿਨਾਂ ਲਈ HepatoP™ ਮਾਧਿਅਮ ਵਿੱਚ ਸਟ੍ਰੋਮਲ ਸੈੱਲਾਂ ਨਾਲ ਪ੍ਰਫੁੱਲਤ ਕੀਤਾ ਗਿਆ ਸੀ, ਅਤੇ ਡਰੱਗ ਦਾ ਮੈਟਾਬੌਲਿਜ਼ਮ ਸੀਰਮ-ਫ੍ਰੀ ਹੈਪੇਟੋਡੋ ™ ਮਾਧਿਅਮ ਵਿੱਚ ਕੀਤਾ ਗਿਆ ਸੀ, ਜੋ ਮਾਧਿਅਮ ਨੂੰ ਬਦਲੇ ਬਿਨਾਂ ਸਿਰਫ ਦਵਾਈ ਨਾਲ ਭਰਿਆ ਗਿਆ ਸੀ। ਡਰੱਗ ਪ੍ਰਸ਼ਾਸਨ ਦੇ ਕੁੱਲ 4, 72, 168 ਅਤੇ 240 ਘੰਟਿਆਂ ਬਾਅਦ, ਵਿਸ਼ਲੇਸ਼ਣ ਲਈ ਡਰੱਗ ਮੈਟਾਬੋਲਾਈਟਸ ਦਾ ਮੁੱਲ ਜੋੜਿਆ ਗਿਆ ਸੀ।

 

  IPHASE-HepatoCon™, ਦੂਜੇ ਪਾਸੇ, HepatoCon™ ਮਾਧਿਅਮ ਵਿੱਚ ਜੰਮੇ ਹੋਏ ਪੈਰੋਕਾਰ ਪ੍ਰਾਇਮਰੀ ਮਨੁੱਖੀ ਹੈਪੇਟੋਸਾਈਟਸ ਨੂੰ ਸੰਸ਼ੋਧਿਤ ਕਰਨ ਲਈ ਇੱਕ ਪ੍ਰਣਾਲੀ ਹੈ। ਪ੍ਰਾਇਮਰੀ ਮਨੁੱਖ ਨੂੰ ਮੁੜ ਸੁਰਜੀਤ ਕਰਨ ਤੋਂ ਬਾਅਦhepatocytes, ਇਕੱਲੇ HepatoCon™ ਮਾਧਿਅਮ ਵਿੱਚ ਸੰਸਕ੍ਰਿਤੀ ਦੇ 3 ਦਿਨਾਂ ਬਾਅਦ ਡਰੱਗ ਪ੍ਰਸ਼ਾਸਨ ਦੀ ਜਾਂਚ ਕੀਤੀ ਗਈ ਸੀ, ਅਤੇ ਪ੍ਰਸ਼ਾਸਨ ਦਾ ਬਾਅਦ ਦਾ ਸਮਾਂ, ਸੰਸਕ੍ਰਿਤੀ ਪ੍ਰਣਾਲੀ ਅਤੇ ਪਰਖ ਵਿਧੀ HepatoMax™ ਪ੍ਰਣਾਲੀ ਦੇ ਸਮਾਨ ਸੀ।

 

ਇਸ ਦੌਰਾਨ, ਨਤੀਜਿਆਂ ਦੀ ਸ਼ੁੱਧਤਾ ਅਤੇ ਕਠੋਰਤਾ ਨੂੰ ਯਕੀਨੀ ਬਣਾਉਣ ਲਈ, IPHASE ਨੇ ਇੱਕ ਮੱਧਮ ਨਿਯੰਤਰਣ (ਸੈੱਲIPHASE-HepatoMax™ ਅਤੇIPHASE-HepatoCon™ ਸਿਸਟਮਾਂ ਨੇ ਦਿਨ 3 ਤੋਂ ਬਾਅਦ ਇੱਕ ਮਜ਼ਬੂਤ ​​ਪੀਕ ਮੈਟਾਬੋਲਾਈਟ ਪ੍ਰਤੀਕ੍ਰਿਆ ਪੈਦਾ ਕੀਤੀ, ਅਤੇ ਇਹ ਕਿ ਉਹਨਾਂ ਦੋਵਾਂ ਨੇ ਇੱਕ ਮਜ਼ਬੂਤ ਮੈਟਾਬੋਲਿਕ ਟਰਨਓਵਰ ਦਰ ਦਿਖਾਈ।

 

 

• (2) ਡਰੱਗ ਮੇਟਾਬੋਲਿਜ਼ਮ ਮੁੱਖ ਤੌਰ 'ਤੇ ਹੈਪੇਟੋਸਾਈਟ 'ਤੇ ਨਿਰਭਰ ਕਰਦਾ ਹੈCYP450ਐਂਜ਼ਾਈਮ ਸਿਸਟਮ, ਅਤੇ ਇਸਦੀ ਗਤੀਵਿਧੀ ਨੂੰ ਬਿਹਤਰ ਜਾਂਚ ਕਰਨ ਲਈ ਮਾਪਿਆ ਜਾ ਸਕਦਾ ਹੈ।

ਦIPHASE-HepatoMax™ ਅਤੇIPHASE-HepatoCon™ ਸਿਸਟਮਾਂ ਦੀ ਚੰਗੀ ਵਰਤੋਂਯੋਗਤਾ ਹੈ।

IPHASE ਨੇ ਮੱਧਮ ਨਿਯੰਤਰਣ (ਕੋਈ ਸੈੱਲ ਨਹੀਂ), HepatoMax™, HepatoCon™ ਅਤੇ ਸਟ੍ਰੋਮਲ ਸੈੱਲਾਂ ਦੀਆਂ ਚਾਰ ਸ਼੍ਰੇਣੀਆਂ ਸਥਾਪਤ ਕੀਤੀਆਂ। ਕੰਧ ਦੀ ਵਰਤੋਂ ਕਰਨਾ-ਅਨੁਕੂਲ ਪ੍ਰਾਇਮਰੀ ਮਨੁੱਖhepatocytes ਇੱਕ ਉਦਾਹਰਨ ਦੇ ਤੌਰ 'ਤੇ, ਮੈਟਾਬੋਲਾਈਟ ਦੇ ਮੁੱਲ ਵਧਾਉਂਦੇ ਹਨCYP1A2, CYP2B6ਅਤੇCYP3A4ਦਿਨ 0, 3 ਅਤੇ 7 ਤੋਂ ਬਾਅਦ ਤਸਦੀਕ ਕੀਤੇ ਗਏ ਸਨhepatocyteਕ੍ਰਮਵਾਰ ਫਿਨਾਸਟਰਾਈਡ, ਬਿਊਪ੍ਰੋਪੀਅਨ ਅਤੇ ਮਿਡਾਜ਼ੋਲਮ ਨੂੰ ਸਬਸਟਰੇਟਸ ਦੇ ਰੂਪ ਵਿੱਚ ਵਰਤ ਕੇ 3 ਦਿਨਾਂ ਲਈ ਰਿਕਵਰੀ। ਮੈਟਾਬੋਲਾਈਟ ਵਾਧੇ ਮੁੱਲਾਂ ਨੇ ਦਿਖਾਇਆ ਹੈ ਕਿ ਦੋਵੇਂIPHASE-HepatoMax™ ਅਤੇIPHASE-HepatoCon™ ਸਿਸਟਮਾਂ ਨੇ ਦਿਨ 7 ਤੱਕ ਸਰਗਰਮ ਐਨਜ਼ਾਈਮ ਗਤੀਵਿਧੀ ਦਿਖਾਈ, ਲਗਾਤਾਰ ਆਮ ਡਰੱਗ ਮੈਟਾਬੋਲਿਜ਼ਮ ਨੂੰ ਉਤਸ਼ਾਹਿਤ ਕੀਤਾ।

 

• (3) ਐਨਜ਼ਾਈਮ ਗਤੀਵਿਧੀ ਦੀ ਪ੍ਰਮਾਣਿਕਤਾ ਤੋਂ ਇਲਾਵਾ, ਵਿਟਰੋ ਮਾਡਲਾਂ ਦੀ ਉਪਯੋਗਤਾ ਨੂੰ ਪ੍ਰਮਾਣਿਤ ਕਰਨ ਲਈ ਚੰਗੀ ਪਾਚਕ ਸਥਿਰਤਾ ਵੀ ਇੱਕ ਮਹੱਤਵਪੂਰਨ ਅਤੇ ਲਾਜ਼ਮੀ ਕਦਮ ਹੈ।

IPHASE ਨੇ 80 ਘੰਟਿਆਂ ਦੀ ਮਿਆਦ ਵਿੱਚ ਟੋਲਬੂਟੀਮਾਈਡ ਦੀ ਪਾਚਕ ਸਥਿਰਤਾ ਨੂੰ ਨਿਰਧਾਰਤ ਕਰਨ ਲਈ HepatoMax™, HepatoCon™ ਅਤੇ ਸਟ੍ਰੋਮਲ ਸੈੱਲਾਂ ਦੀਆਂ ਤਿੰਨ ਸ਼੍ਰੇਣੀਆਂ ਸਥਾਪਤ ਕੀਤੀਆਂ, ਇੱਕ ਉਦਾਹਰਨ ਦੇ ਤੌਰ 'ਤੇ ਪੈਰੋਕਾਰ ਪ੍ਰਾਇਮਰੀ ਮਨੁੱਖੀ ਹੈਪੇਟੋਸਾਈਟਸ ਦੀ ਵਰਤੋਂ ਕਰਦੇ ਹੋਏ, ਜੋ ਪ੍ਰਾਇਮਰੀ ਦੇ ਮੁੜ ਸੁਰਜੀਤ ਹੋਣ ਤੋਂ 3 ਦਿਨਾਂ ਬਾਅਦ ਚਲਾਏ ਗਏ ਸਨ।hepatocytes, ਅਤੇ ਨਤੀਜਿਆਂ ਨੇ ਦਿਖਾਇਆ ਹੈ ਕਿ ਦੋਵੇਂIPHASE-HepatoMax™ ਅਤੇIPHASE-HepatoCon™ ਸਿਸਟਮ ਦੋਵਾਂ ਨੇ ਪਰਖ ਸਮੇਂ ਦੇ ਸਭ ਤੋਂ ਲੰਬੇ ਮੁੱਲ ਦੇ ਅੰਦਰ ਮਜ਼ਬੂਤ ਪਾਚਕ ਕਲੀਅਰੈਂਸ ਗਤੀਵਿਧੀ ਦਿਖਾਈ।

 

ਸੰਖੇਪ ਰੂਪ ਵਿੱਚ, ਆਈਫਾਸੇ, ਇਨ ਵਿਟਰੋ ਬਾਇਓ-ਰੀਏਜੈਂਟਸ ਵਿੱਚ ਇੱਕ ਨੇਤਾ ਦੇ ਰੂਪ ਵਿੱਚ, ਵਿਕਸਿਤ ਹੋਇਆ ਹੈIphase HepatoMax™ ਅਤੇIphase HepatoCon™ ਕੰਧ 'ਤੇ ਆਧਾਰਿਤ ਵਿਟਰੋ ਮਾਡਲਾਂ ਵਿੱਚ-ਪ੍ਰਾਇਮਰੀ ਮਨੁੱਖੀ, ਬਾਂਦਰ, ਕੁੱਤੀ, ਚੂਹਾ ਅਤੇ ਮਾਊਸ ਨੂੰ ਲਾਗੂ ਕੀਤਾ ਗਿਆ ਹੈhepatocyteਸ਼ਾਨਦਾਰ ਮੈਟਾਬੋਲਿਕ ਟਰਨਓਵਰ, ਸਰਗਰਮ ਐਨਜ਼ਾਈਮ ਗਤੀਵਿਧੀਆਂ ਅਤੇ ਸ਼ਕਤੀਸ਼ਾਲੀ ਮੈਟਾਬੋਲਿਕ ਕਲੀਅਰੈਂਸ ਗਤੀਵਿਧੀਆਂ ਦੇ ਨਾਲ ਵੱਖ-ਵੱਖ ਪੀੜ੍ਹੀਆਂ ਦੇ s ਅਤੇ ਸਟ੍ਰੋਮਲ ਸੈੱਲ, ਜੋ ਸਾਡੇ ਗਾਹਕਾਂ ਲਈ ਘੱਟ-ਕਲੀਅਰੈਂਸ ਵਾਲੀਆਂ ਦਵਾਈਆਂ ਵਿਕਸਿਤ ਕਰਨ ਲਈ ਨਵੇਂ ਵਿਕਲਪ ਪੇਸ਼ ਕਰਦੇ ਹਨ, ਅਤੇ ਡਰੱਗ ਖੋਜ ਨੂੰ ਮਹਿਸੂਸ ਕਰਨ ਲਈ ਇੱਕ ਲਾਜ਼ਮੀ ਸਾਥੀ ਹਨ! ਦIphase HepatoMax™ ਅਤੇIphase HepatoCon™ ਇਨ ਵਿਟਰੋ ਮਾਡਲ ਸ਼ਾਨਦਾਰ ਮੈਟਾਬੋਲਿਕ ਟਰਨਓਵਰ ਦਰਾਂ, ਸਰਗਰਮ ਐਨਜ਼ਾਈਮ ਗਤੀਵਿਧੀਆਂ ਅਤੇ ਮਜ਼ਬੂਤ ਮੈਟਾਬੋਲਿਕ ਕਲੀਅਰੈਂਸ ਗਤੀਵਿਧੀਆਂ ਦੀ ਪੇਸ਼ਕਸ਼ ਕਰਦੇ ਹਨ, ਗਾਹਕਾਂ ਨੂੰ ਘੱਟ-ਕਲੀਅਰੈਂਸ ਵਾਲੀਆਂ ਦਵਾਈਆਂ ਵਿਕਸਿਤ ਕਰਨ ਲਈ ਨਵੇਂ ਵਿਕਲਪ ਪ੍ਰਦਾਨ ਕਰਦੇ ਹਨ, ਅਤੇ ਡਰੱਗ ਖੋਜ ਵਿੱਚ ਇੱਕ ਮਹੱਤਵਪੂਰਨ ਭਾਈਵਾਲ ਹਨ!

 

ਹਵਾਲਾ:

[1]阮婷婷,鞠武建,熊海伟,等।低清除率药物的代谢稳定性预测模型研究进展[J].中国药科大学学报, 2019(2):152-160।

[2] Di L, Trapa P, Obach R S, et al. ਘੱਟ-ਕਲੀਅਰੈਂਸ ਮੁੱਲ[J] ਨਿਰਧਾਰਤ ਕਰਨ ਲਈ ਇੱਕ ਨਵਾਂ ਰੀਲੇਅ ਵਿਧੀ। ਡਰੱਗ ਮੈਟਾਬੋਲਿਜ਼ਮ ਅਤੇ ਸੁਭਾਅ, 2012, 40(9): 1860-1865।