Depi aktivite anzim metabolize dwòg la piti piti diminye ak pwolonje tan enkubasyon vitro, modèl metabolis tradisyonèl nan vitro gen limit tankou tan kout enkubasyon, konvèsyon metabolik ki ba ak limit ki pi ba deteksyon (limit pi ba quantitative nan CLint tès la se 2.5 μL /(min·106 selil)), ki pa ka prevwa avèk presizyon CLint nan dwòg metabolize tou dousman.[1]. Pandan se tan,epatosityo gen plis anzim ki nesesè pou oksidasyon, rediksyon, idroliz ak reyaksyon dimerizasyon konpare akmikrosòm fwa, ak nan sistèm vitro, anpil modèl roman gen tandans yo dwe optimize ki baze sou laepatosit sistèm ak plis imite anviwònman an vivo pou pwolonje retansyon aktivite anzim nanepatosits, ak pwolonje tan an enkubasyon bay posibilite pou kontwole ase transfòmasyon metabolik nan dwòg metabolize dousman[1,2].
Nan sans sa a, IPHASE, kòm yon lidè nan reyaktif byolojik pou rechèch in vitro, te pionnier Sistèm HepatoMax™ ak HepatoCon™ Media System ki baze sou etid epatosit prensipal aderan ak selil stromal divès kalite, tankou moun, makak, kanin, rat, ak sourit, elatriye.epatosits kòm yon egzanp, ak tou de sistèm yo te mete kanpe pou detèminasyon an nan aktivite a ak estabilite metabolik nan kalite anzim espesifik ak ogmantasyon nan valè repons nan metabolites nan dwòg la tolbutamide nan 10 jou ak 7 jou verifye sistèm yo. Metabolit ogmante valè repons nan 10 jou ak aktivite ak estabilite metabolik nan kalite anzim espesifik nan 7 jou yo te detèmine pou valide sistèm yo.
- (1) De pwosesis kiltirèl validation sistematik dwòg yo jan sa a:
IPHASE-HepatoMax™se yon sistèm ko-kilti epatosit imen prensipal ak selil stromal. Epatosit imen prensipal yo te resisite ak enkubate ak selil stromal nan mwayen HepatoP™ pou 3 jou pou kòmanse tès administrasyon dwòg la, epi metabolis dwòg la te fèt nan mwayen HepatoDo™ serom - gratis, ki te ranpli sèlman ak dwòg la san yo pa chanje mwayen an. Yon total de 4, 72, 168 ak 240 èdtan apre administrasyon dwòg, yo te detèmine valè a te ajoute nan metabolit dwòg pou analiz.
IPHASE-HepatoCon™, nan lòt men an, se yon sistèm pou kiltive jele aderan epatosit prensipal imen nan mwayen HepatoCon™. Apre resisite imen prensipal laepatosits, yo te fè tès administrasyon dwòg la apre 3 jou nan kilti nan mwayen HepatoCon™ pou kont li, ak tan an ki vin apre nan administrasyon an, sistèm nan kilti ak metodoloji nan tès yo te menm jan ak sa yo ki nan sistèm nan HepatoMax™.
Pandan se tan, pou asire presizyon ak rigor rezilta yo, IPHASE te fè yon kontwòl mwayen (selil-gratis) ak yon kontwòl selil stromal an menm tan, ak twa replikasyon, e rezilta yo te montre keIPHASE-HepatoMax™ epiIPHASE-HepatoCon™ sistèm pwodwi yon gwo repons metabolit pik soti nan jou 3 ivè, e ke yo tou de te montre yon gwo pousantaj woulman metabolik.
- (2) Metabolis dwòg la depann sitou sou epatosit laCYP450sistèm anzim, ak aktivite li yo ka mezire pi byen egzaminen.
LaIPHASE-HepatoMax™ epiIPHASE-HepatoCon™ sistèm yo gen bon aplikasyon.
IPHASE mete kat kategori kontwòl mwayen (pa gen selil), HepatoMax™, HepatoCon™ ak selil stromal. Sèvi ak miray - aderan prensipal imenepatosits kòm yon egzanp, metabolit la ogmante valè deCYP1A2, CYP2B6epiCYP3A4yo te verifye nan jou 0, 3 ak 7 apreepatositrekiperasyon pou 3 jou lè l sèvi avèk finasteride, bupropion ak midazolam kòm substra yo, respektivman. Valè ogmantasyon metabolit te montre ke tou deIPHASE-HepatoMax™ epiIPHASE-HepatoCon™ sistèm yo te montre aktivite anzim aktif pa jou 7, toujou ankouraje metabolis dwòg nòmal.
- (3) Anplis validation aktivite anzim yo, bon estabilite metabolik se tou yon etap enpòtan ak endispansab nan validation sèvis piblik modèl in vitro.
IPHASE te etabli twa kategori HepatoMax™, HepatoCon™ ak selil stromal pou detèmine estabilite metabolik Tolbutimide sou yon peryòd 80 èdtan lè l sèvi avèk epatosit prensipal aderan imen kòm egzanp, ki te administre 3 jou apre reanimasyon prensipal la.epatosits, ak rezilta yo te montre ke tou de laIPHASE-HepatoMax™ epiIPHASE-HepatoCon™ sistèm tou de te montre gaya aktivite clearance metabolik nan valè ki pi long nan tan an tès.
An rezime, IPHASE, kòm yon lidè nan in vitro bio-reyaktif, te devlopeIPHASE HepatoMax™ epiIPHASE HepatoCon™ modèl in vitro ki baze sou miray - aplike prensipal moun, makak, kanin, rat ak souritepatosits ak selil stromal nan divès kalite, ak woulman metabolik ekselan, aktivite anzim aktif ak aktivite clearance metabolik pwisan, ki ofri nouvo chwa pou kliyan nou yo devlope dwòg ki ba - clearance, epi yo se yon patnè endispansab reyalize dekouvèt dwòg! LaIPHASE HepatoMax™ epiIPHASE HepatoCon™ modèl in vitro ofri to woulman metabolik ekselan, aktivite anzim aktif ak aktivite clearance metabolik fò, bay nouvo opsyon pou kliyan yo devlope dwòg ki ba - clearance, epi yo se yon patnè enpòtan nan dekouvèt dwòg!
Referans:
[1]阮婷婷,鞠武建,熊海伟,等.低清除率药物的代谢稳定性预测模型研究进展[J].中国药科大学学报, 2019(2):152-160.
[2] Di L, Trapa P, Obach R S, et al. Yon nouvo metòd relè pou detèmine valè clearance ki ba [J]. Metabolis dwòg ak dispozisyon, 2012, 40(9): 1860-1865.
Tan poste: 2024-07-19 17:20:41