நோவல் இன் விட்ரோ ஹெபடோசைட் வளர்சிதை மாற்ற மாதிரி மெதுவாக-வளர்சிதைமாற்ற பார்மகோகினெடிக் ஆய்வுகளை எளிதாக்குகிறது

மருந்து வளர்சிதை மாற்ற நொதிகளின் செயல்பாடுகள் இன் விட்ரோ அடைகாக்கும் நேரத்தின் நீடிப்புடன் படிப்படியாகக் குறைவதால், பாரம்பரிய இன் விட்ரோ வளர்சிதை மாற்ற மாதிரிகள் குறுகிய அடைகாக்கும் நேரம், குறைந்த வளர்சிதை மாற்ற மாற்றம் மற்றும் கண்டறியும் உயர் குறைந்த வரம்பு போன்ற வரம்புகளைக் கொண்டுள்ளன (CLint மதிப்பீட்டின் அளவு குறைந்த வரம்பு 2.5 μL /(CLint மதிப்பீட்டின் அளவு குறைந்த வரம்பு) மெதுவாக CLint இல் துல்லியமாக கணிக்க முடியாது. மருந்துகள்^[1]. இதற்கிடையில்,ஹெபடோசைட்கள் ஆக்சிஜனேற்றம், குறைப்பு, நீராற்பகுப்பு மற்றும் டைமரைசேஷன் எதிர்வினைகளுக்கு தேவையான அதிக நொதிகளைக் கொண்டுள்ளனகல்லீரல் மைக்ரோசோம்கள், மற்றும் இன் விட்ரோ அமைப்புகளில், பல நாவல் மாதிரிகள் அதன் அடிப்படையில் உகந்ததாக இருக்கும்ஹெபடோசைட் சிஸ்டம் மற்றும் இன் விவோ சூழலில் என்சைம் செயல்பாட்டின் தக்கவைப்பை நீடிக்க மேலும் பிரதிபலிக்கிறதுஹெபடோசைட்s, மற்றும் அடைகாக்கும் நேரத்தின் நீடிப்பு மெதுவான வளர்சிதை மாற்ற மருந்துகளின் போதுமான வளர்சிதை மாற்றத்தை கண்காணிக்கும் வாய்ப்பை வழங்குகிறது.^[1,2].

இதைக் கருத்தில் கொண்டு, IPHASE, இன் விட்ரோ ஆராய்ச்சிக்கான உயிரியல் மறுஉருவாக்கங்களில் முன்னணியில் உள்ளது, மனித, குரங்கு, கோரை, எலி, மற்றும் எலி, சிஸ்டம் ™ சிஸ்டம், ஹெபாடோ மாக்ஸ் மற்றும் சிஸ்டம் ™ சிஸ்டம் ™ சிஸ்டம் ™ சிஸ்டம் ™ சிஸ்டம் ™ சிஸ்டம் ™ சிஸ்டம் ™ சிஸ்டம் ™ சிஸ்டம் மற்றும் ஹெபடோ கான் ™ ஹிப்ரைமரி ஹெபடோசைட்டுகள் மற்றும் ஸ்ட்ரோமல் செல்கள் ஆகியவற்றின் அடிப்படையிலான ஆய்வுகளின் அடிப்படையில் முன்னோடியாக உள்ளது. ஒட்டிய முதன்மை மனிதனைப் பயன்படுத்தி உருவாக்கப்பட்டதுஹெபடோசைட்கள் ஒரு எடுத்துக்காட்டு, மற்றும் இரண்டு அமைப்புகளும் குறிப்பிட்ட நொதி வகைகளின் செயல்பாடு மற்றும் வளர்சிதை மாற்ற நிலைத்தன்மையை நிர்ணயிப்பதற்காக அமைக்கப்பட்டன மற்றும் அமைப்புகளை சரிபார்க்க 10 நாட்கள் மற்றும் 7 நாட்களில் டோல்புடமைடு மருந்தின் வளர்சிதை மாற்றங்களின் மறுமொழி மதிப்பை அதிகரிக்கின்றன. 10 நாட்களில் வளர்சிதை மாற்ற மறுமொழி மதிப்பு மற்றும் 7 நாட்களில் குறிப்பிட்ட நொதி வகைகளின் செயல்பாடு மற்றும் வளர்சிதை மாற்ற நிலைத்தன்மை ஆகியவை அமைப்புகளை சரிபார்க்க தீர்மானிக்கப்பட்டது.

• (1) இரண்டு முறையான மருந்து சரிபார்ப்பு கலாச்சார செயல்முறைகள் பின்வருமாறு:

  IPHASE-HepatoMax™உறைந்த சுவர் முதன்மை மனித ஹெபடோசைட்டுகள் மற்றும் ஸ்ட்ரோமல் செல்கள் ஆகியவற்றின் இணை கலாச்சார அமைப்பாகும். முதன்மை மனித ஹெபடோசைட்டுகள் மீண்டும் உயிர்ப்பிக்கப்பட்டு, ஹெபடோபி™ ஊடகத்தில் உள்ள ஸ்ட்ரோமல் செல்கள் மூலம் அடைகாக்கப்பட்டு, மருந்து நிர்வாக மதிப்பீட்டைத் தொடங்க 3 நாட்களுக்கு, மருந்தின் வளர்சிதை மாற்றம் சீரம்-இலவச ஹெபடோடோ™ ஊடகத்தில் மேற்கொள்ளப்பட்டது, இது நடுத்தரத்தை மாற்றாமல் மருந்துடன் மட்டுமே நிரப்பப்பட்டது. மருந்து நிர்வாகத்திற்குப் பிறகு மொத்தம் 4, 72, 168 மற்றும் 240 மணிநேரங்களுக்குப் பிறகு, மருந்து வளர்சிதை மாற்றங்களின் மதிப்பு கூட்டல் பகுப்பாய்வு செய்ய தீர்மானிக்கப்பட்டது.

 

  IPHASE-HepatoCon™மறுபுறம், ஹெபடோகான்™ ஊடகத்தில் உறைந்த ஒட்டிய முதன்மை மனித ஹெபடோசைட்டுகளை வளர்ப்பதற்கான ஒரு அமைப்பாகும். முதன்மை மனிதனை உயிர்ப்பித்த பிறகுஹெபடோசைட்s, ஹெபடோகான்™ ஊடகத்தில் மட்டும் 3 நாட்கள் கலாச்சாரத்திற்குப் பிறகு மருந்து நிர்வாக மதிப்பீடு செய்யப்பட்டது, அதன் பிறகு நிர்வாகத்தின் நேரம், கலாச்சார அமைப்பு மற்றும் மதிப்பீட்டு முறை ஆகியவை ஹெபடோமேக்ஸ் ™ அமைப்பைப் போலவே இருந்தன.

 

இதற்கிடையில், முடிவுகளின் துல்லியம் மற்றும் கடினத்தன்மையை உறுதிப்படுத்த, IPHASE ஒரு நடுத்தரக் கட்டுப்பாடு (செல்-இலவசம்) மற்றும் ஒரு ஸ்ட்ரோமல் செல் கட்டுப்பாட்டை ஒரே நேரத்தில், மூன்று பிரதிகளுடன் செய்தது, மற்றும் முடிவுகள் காட்டியதுIPHASE-HepatoMax™ மற்றும்IPHASE-HepatoCon™ அமைப்புகள் 3 ஆம் நாள் முதல் ஒரு வலுவான உச்ச வளர்சிதை மாற்ற பதிலை உருவாக்கியது, மேலும் அவை இரண்டும் வலுவான வளர்சிதை மாற்ற விற்றுமுதல் விகிதத்தைக் காட்டின.

 

 

• (2)மருந்து வளர்சிதை மாற்றம் முக்கியமாக ஹெபடோசைட் சார்ந்ததுCYP450என்சைம் அமைப்பு, மற்றும் அதன் செயல்பாட்டை சிறப்பாக ஆய்வு செய்ய அளவிட முடியும்.

திIPHASE-HepatoMax™ மற்றும்IPHASE-HepatoCon™ அமைப்புகள் நல்ல பொருந்தக்கூடிய தன்மையைக் கொண்டுள்ளன.

IPHASE நடுத்தர கட்டுப்பாடு (செல்கள் இல்லை), HepatoMax™, HepatoCon™ மற்றும் ஸ்ட்ரோமல் செல்கள் நான்கு வகைகளை அமைக்கிறது. சுவரைப் பயன்படுத்துதல்-அடிப்படை முதன்மை மனிதனைப் பயன்படுத்துதல்ஹெபடோசைட்s எடுத்துக்காட்டாக, வளர்சிதை மாற்ற மதிப்புகளை அதிகரிக்கிறதுCYP1A2, CYP2B6மற்றும்CYP3A4நாள் 0, 3 மற்றும் 7 இல் சரிபார்க்கப்பட்டதுஹெபடோசைட்முறையே ஃபைனாஸ்டரைடு, புப்ரோபியன் மற்றும் மிடாசோலம் ஆகியவற்றை அடி மூலக்கூறுகளாகப் பயன்படுத்தி 3 நாட்களுக்கு மீட்பு. மெட்டாபொலிட் அதிகரிப்பு மதிப்புகள் இரண்டையும் காட்டுகின்றனIPHASE-HepatoMax™ மற்றும்IPHASE-HepatoCon™ அமைப்புகள் 7 ஆம் நாளுக்குள் செயலில் உள்ள நொதி செயல்பாட்டைக் காட்டி, சாதாரண மருந்து வளர்சிதை மாற்றத்தை தொடர்ந்து ஊக்குவித்தன.

 

• (3) என்சைம் செயல்பாட்டின் சரிபார்ப்புக்கு கூடுதலாக, நல்ல வளர்சிதை மாற்ற நிலைத்தன்மையும் இன் விட்ரோ மாதிரிகளின் பயன்பாட்டை சரிபார்ப்பதில் ஒரு முக்கியமான மற்றும் தவிர்க்க முடியாத படியாகும்.

IPHASE ஆனது ஹெபடோமேக்ஸ்™, HepatoCon™ மற்றும் ஸ்ட்ரோமல் செல்கள் ஆகியவற்றின் மூன்று வகைகளை அமைத்து, 80 மணிநேரத்தில் டோல்புடிமைட்டின் வளர்சிதை மாற்ற நிலைத்தன்மையை 80 மணிநேரங்களில், பின்பற்றும் முதன்மை மனித ஹெபடோசைட்டுகளைப் பயன்படுத்தி, எடுத்துக்காட்டாக, முதன்மையான உயிர்த்தெழுதலுக்கு 3 நாட்களுக்குப் பிறகு நிர்வகிக்கப்பட்டது.ஹெபடோசைட்கள், மற்றும் முடிவுகள் இரண்டும் என்று காட்டியதுIPHASE-HepatoMax™ மற்றும்IPHASE-HepatoCon™ இரண்டு அமைப்புகளும் மதிப்பீட்டு நேரத்தின் மிக நீண்ட மதிப்பிற்குள் வலுவான வளர்சிதை மாற்ற அனுமதி செயல்பாட்டைக் காட்டின.

 

சுருக்கமாக, IPHASE, இன் விட்ரோ பயோ-ரியாஜென்ட்களில் முன்னணியில் உள்ளதுIPHASE HepatoMax™ மற்றும்IPHASE HepatoCon™ சுவரை அடிப்படையாகக் கொண்ட சோதனை மாதிரிகள்-முதன்மை மனிதன், குரங்கு, கோரை, எலி மற்றும் எலி ஆகியவற்றைப் பயன்படுத்துகின்றனஹெபடோசைட்கள் மற்றும் பல்வேறு வகைகளின் ஸ்ட்ரோமல் செல்கள், சிறந்த வளர்சிதை மாற்ற விற்றுமுதல், செயலில் உள்ள என்சைம் செயல்பாடுகள் மற்றும் சக்திவாய்ந்த வளர்சிதை மாற்ற அனுமதி செயல்பாடுகள், இது எங்கள் வாடிக்கையாளர்களுக்கு குறைந்த மருந்துகளை உருவாக்க புதிய தேர்வுகளை வழங்குகிறது, மேலும் மருந்து கண்டுபிடிப்பை உணர ஒரு தவிர்க்க முடியாத பங்குதாரர்! திIPHASE HepatoMax™ மற்றும்IPHASE HepatoCon™ இன் விட்ரோ மாதிரிகள் சிறந்த வளர்சிதை மாற்ற விற்றுமுதல் விகிதங்கள், செயலில் உள்ள நொதி செயல்பாடுகள் மற்றும் வலுவான வளர்சிதை மாற்ற அனுமதி செயல்பாடுகளை வழங்குகின்றன, வாடிக்கையாளர்களுக்கு குறைந்த-கிளியரன்ஸ் மருந்துகளை உருவாக்க புதிய விருப்பங்களை வழங்குகின்றன, மேலும் மருந்து கண்டுபிடிப்பில் முக்கிய பங்குதாரராக உள்ளன!

 

குறிப்பு:

[1]阮婷婷,鞠武建,熊海伟,等.低清除率药物的代谢稳定性预测模型研究进展[J].中国药科大学学报, 2019(2):152-160.

[2] டி எல், டிராபா பி, ஒபாச் ஆர் எஸ், மற்றும் பலர். குறைந்த-கிளியரன்ஸ் மதிப்புகளை[J] தீர்மானிப்பதற்கான ஒரு புதுமையான ரிலே முறை. போதைப்பொருள் வளர்சிதை மாற்றம் மற்றும் இயல்புநிலை, 2012, 40(9): 1860-1865.