Peress li l-mediċina metabolizzaw l-attivitajiet ta 'l-enzimi jonqsu gradwalment bit-titwil ta' ħin ta 'inkubazzjoni in vitro, mudelli tradizzjonali ta' metaboliżmu in vitro għandhom limitazzjonijiet bħal ħin ta 'inkubazzjoni qasir, konverżjoni metabolika baxxa u limitu aktar baxx għoli ta' skoperta (il-limitu kwantitattiv aktar baxx ta 'l-assaġġ clint huwa 2.5 μl / (min · 106 ċelloli), li jista' ma jbassar[1]- Sadanittant,HepatocyteS għandhom aktar enzimi meħtieġa għall-ossidazzjoni, tnaqqis, idroliżi u reazzjonijiet ta 'dimerizzazzjoni meta mqabbla ma'Mikrosomi tal-fwied, u f'sistemi in vitro, ħafna mudelli ġodda għandhom it - tendenza li jiġu ottimizzati abbażi ta 'Hepatocyte sistema u tkompli timita l-ambjent in vivo biex ittawwal iż-żamma tal-attività tal-enzimi fiHepatocyteS, u t-titwil tal-ħin tal-inkubazzjoni jipprovdi l-possibbiltà li tissorvelja t-trasformazzjoni metabolika suffiċjenti ta 'mediċini li jimmetabolizzaw bil-mod[1,2].
Fid-dawl ta 'dan, l-iphase, bħala mexxej fir-reaġenti bijoloġiċi għar-riċerka in vitro, kien pijunier fis-sistema Hepatomax ™ u s-sistema tal-midja Hepatocon ™ ibbażata fuq l-istudju ta' epatokiti primarji aderenti u ċelloli stromali ta 'diversi ġeneri, inklużi s-sistema Hepatomax ™ u Hepatocon ™ bniedem primarju aderentiHepatocyteS bħala eżempju, u ż-żewġ sistemi ġew stabbiliti għad-determinazzjoni tal-attività u l-istabbiltà metabolika ta 'tipi ta' enzimi speċifiċi u ż-żieda fil-valur ta 'rispons tal-metaboliti tal-mediċina tolbutamide f'10 ijiem u 7 ijiem biex tivverifika s-sistemi. Metabolite jżid il-valur tar-rispons f'10 ijiem u l-attività u l-istabbiltà metabolika ta 'tipi ta' enzimi speċifiċi f'7 ijiem ġew determinati biex jivvalidaw is-sistemi.
- (1) Iż-żewġ proċessi sistematiċi tal-kultura tal-validazzjoni tal-mediċina huma kif ġej:
Iphase - Hepatomax ™hija sistema ta 'ko-kultura ta' epatokiti tal-bniedem u ċelloli stromali b'ħitan iffriżati. L-epatokiti umani primarji ġew risuxcitati u inkubati ma 'ċelloli stromali fil-mezz Hepatop ™ għal 3 ijiem biex jibdew l-assaġġ tal-amministrazzjoni tad-droga, u l-metaboliżmu tal-mediċina sar fis-serum - Medju HepatoDo ™ ħieles, li ġie rifornit biss bil-mediċina mingħajr ma tbiddel il-medju. Total ta '4, 72, 168 u 240 siegħa wara l-amministrazzjoni tad-droga, il-valur miżjud tal-metaboliti tad-droga ġie determinat għall-analiżi.
Iphase - Hepatocon ™Min-naħa l-oħra, hija sistema għall-kultivazzjoni ta 'epatokiti umani primarji li jwaħħlu ffriżati fil-mezz Hepatocon ™. Wara li terġa 'titqajjem il-bniedem primarjuHepatocyteS, l-assaġġ tal-amministrazzjoni tad-droga sar wara 3 ijiem ta 'kultura fil-mezz Hepatocon ™ waħdu, u l-ħin sussegwenti ta' l-amministrazzjoni, is-sistema tal-kultura u l-metodoloġija tal-assaġġ kienu l-istess bħal dawk tas-sistema Hepatomax ™.
Sadanittant, biex tiżgura l-eżattezza u r-rigorożità tar-riżultati, iphase wettaq kontroll medju (ċellola - ħielsa) u kontroll taċ-ċellula stromali fl-istess ħin, bi tliet replikazzjonijiet, u r-riżultati wrew li l-ewwelIphase - Hepatomax ™ uIphase - Hepatocon ™ Is-sistemi pproduċew rispons qawwi tal-metabolit mill-ogħla jum 'il quddiem, u li t-tnejn urew rata ta' fatturat metabolika qawwija.
- (2) Il-metaboliżmu tad-droga jiddependi prinċipalment fuq l-epatokitaCYP450Sistema ta 'enżimi, u l-attività tagħha tista' titkejjel biex teżamina aħjar.
IlIphase - Hepatomax ™ uIphase - Hepatocon ™ Is-sistemi għandhom applikabilità tajba.
Iphase waqqaf erba 'kategoriji ta' kontroll medju (l-ebda ċelloli), hepatomax ™, hepatocon ™ u ċelloli stromali. Bl-użu tal-ħajt - bniedem primarju aderentiHepatocytes Bħala eżempju, il-metabolit iżid il-valuri ta 'CYP1A2, CYP2B6uCYP3A4ġew ivverifikati fil-jum 0, 3 u 7 waraHepatocyteIrkupru għal 3 ijiem bl-użu ta 'finasteride, bupropion u midazolam bħala s-substrati, rispettivament. Il-valuri taż-żieda tal-metaboliti wrew li t-tnejnIphase - Hepatomax ™ uIphase - Hepatocon ™ Is-sistemi wrew attività attiva ta 'enzimi sal-jum 7, li jippromwovu b'mod konsistenti l-metaboliżmu normali tal-mediċina.
- (3) Minbarra l-validazzjoni ta 'l-attività ta' l-enzimi, stabbiltà metabolika tajba hija wkoll pass importanti u indispensabbli fil-validazzjoni tal-utilità ta 'mudelli in vitro.
Iphase waqqfet tliet kategoriji ta 'hepatomax ™, hepatocon ™ u ċelloli stromali biex tiddetermina l-istabbiltà metabolika ta' tolbutimide fuq perjodu ta '80 siegħa bl-użu ta' epatokiti umani primarji aderenti bħala eżempju, li ġew amministrati 3 ijiem wara l-ġdidHepatocytes, u r-riżultati wrew li ż-żewġIphase - Hepatomax ™ uIphase - Hepatocon ™ Is-sistemi t-tnejn urew attività ta ’tneħħija metabolika b’saħħitha fl-itwal valur tal-ħin tal-assaġġ.
Fil-qosor, l-iphase, bħala mexxej fir-reaġenti bijo - in vitro, żviluppaIphase Hepatomax ™ uIphase Hepatocon ™ Mudelli in vitro bbażati fuq ħajt - Applikati Primarji tal-Bniedem, Monkey, Canine, Rat u MouseHepatocyteS u ċelloli stromali ta 'diversi ġeneri, b'fatturat metaboliku eċċellenti, attivitajiet ta' enzimi attivi u attivitajiet ta 'tneħħija metabolika qawwija, li joffru għażliet ġodda għall-klijenti tagħna biex jiżviluppaw mediċini baxxi ta' tneħħija, u huma sieħeb indispensabbli biex jirrealizzaw l-iskoperta tad-droga! IlIphase Hepatomax ™ uIphase Hepatocon ™ Mudelli in vitro joffru rati ta 'fatturat metaboliċi eċċellenti, attivitajiet ta' enzimi attivi u attivitajiet ta 'tneħħija metabolika qawwija, li jipprovdu għażliet ġodda għall-klijenti biex jiżviluppaw mediċini baxxi ta' tneħħija, u huma sieħeb importanti fl-iskoperta tad-droga!
Referenza:
[1] 阮婷婷, 鞠武建, 熊海伟, 等. 低清除率药物的代谢稳定性预测模型研究进展 [j]. 中国药科大学学报, 2019 (2): 152 - 160.
[2] Di L, Trapa P, Obach R S, et al. Metodu ta 'relay ġdid għad-determinazzjoni ta' valuri baxxi ta 'tneħħija [j]. Metaboliżmu u Dispożizzjoni tad-Droga, 2012, 40 (9): 1860 - 1865.
Post Time: 2024 - 07 - 19 17:20:41